A molécula nova inibe factores cancerígenos da transcrição

Uma molécula nova projetada por cientistas na universidade da Faculdade de Medicina de Massachusetts e na universidade de Virgínia inibe a progressão de um formulário de difícil tratamento do tecido paciente mielóide agudo (AML) de retorno da leucemia dentro -. A molécula pequena é um do projetado primeiramente visar especificamente um factor cancerígeno da transcrição. Previamente provavelmente um alvo undruggable, esta estratégia pode ser usado para projectar outras moléculas novas que podem especificamente inibir factores cancerígenos da transcrição. Os detalhes do trabalho foram publicados na ciência.

Os factores da transcrição são complexos os únicos ou da multi-proteína que regulam a transcrição do ADN no RNA de mensageiro e da expressão genética ligando às regiões no genoma ao lado de um gene. As mutações em factores da transcrição podem conduzir aos programas alterados da expressão genética que levam às funções novas, cancerígenas. Embora estes factores aberrantes da transcrição fossem alvos prometedores para a terapêutica nova, a complexidade de interromper interacções muito específicas da proteína-à-proteína fez difícil encontrar moléculas pequenas ou projectar as drogas que tratam estes cancros.

“Quando nós olhamos inibidores, visam geralmente uma enzima ou um receptor. Não há muitos bons exemplos de inibidores do factor da transcrição nos ensaios clínicos,” disse Lucio H. Castilla, PhD, professor adjunto da biologia molecular, da pilha e do cancro e dos co-dirigente do estudo. “Aqui, nós usamos nosso conhecimento extensivo de um factor da transcrição do mutante encontrado em um subconjunto para que os pacientes agudos da leucemia mielóide projectem uma molécula que pudesse especificamente confiscar somente o mutante oncogenic. Isto deixa o factor normal da transcrição ao ligamento à expressão genética do ADN e da restauração.”

A leucemia mielóide aguda causa um crescimento rápido nos glóbulos brancos anormais que acumulam no empréstimo do osso e interferem com a produção de glóbulos vermelhos. É o formulário o mais comum da leucemia adulta e as taxas de sobrevivência variam segundo subconjuntos genéticos específicos. O tratamento típico envolve a quimioterapia nonselective, mas aquele pode taxar em algumas populações, especialmente pessoas idosas. As aproximações terapêuticas que visam anomalias genéticas específicas têm o potencial ser melhores resultados do menos tóxicos e rendimento.

Os pacientes de AML com uma inversão no cromossoma 16 (conhecido como o inv (16) AML) respondem tipicamente ao tratamento de quimioterapia inicial, mas os retornos são prováveis em uma fracção dos casos. A leucemia nestes pacientes é causada por uma reversão pequena da seqüência do ADN no cromossoma 16 que combina um gene que controle a produção de glóbulos e um envolvido na fisiologia do músculo. Quando saudável, a factor-beta proteína (CBFB) núcleo-obrigatória liga tipicamente com a proteína de RUNX para formar um factor da transcrição que regule um número de genes que controlam a produção de glóbulos vermelhos e brancos. Em pilhas de AML com inv (16), o gene de CBFB é fundido com o gene da corrente pesada do myosin do músculo (SMMHC) liso, e a actividade da proteína da fusão de CBFB-SMMHC causa a leucemia.

John H. Bushweller, PhD, um professor da bioquímica na universidade de Virgínia, seleccionou uma biblioteca de moléculas pequenas e encontrou que a molécula AI-4-57 inibiu o emperramento de RUNX e de CBFB-SMMHC. Contudo, a actividade desta molécula não era bastante para ter um efeito terapêutico; somente tratando uma parcela das pilhas de AML, bastante seja saido atrás para o cancro ao retorno e para ser resistente a uma quimioterapia mais adicional.

Para superar este problema, Castilla e Bushweller estabeleceram uma colaboração para alterar o composto inicial para visar especificamente somente o factor da transcrição do mutante (CBFB-SMMHC) ao deixar normal (CBFB) que está sendo produzido pela outra cópia do cromossoma 16 livre para fazer seu trabalho da produção de regulamento do glóbulo.

Aproveitando-se das diferenças estruturais entre o mutante e a proteína normal, os pesquisadores podiam planejar um composto novo que tem o efeito que procuraram. Porque CBFB normal é monomeric e CBFB-SMMHC é oligomeric, desenvolveu uma versão bivalente do composto inicialmente selecionado -- AI-4-57. Após um refinamento mais adicional, a droga nova AI-10-49 prolongou a taxa de sobrevivência de ratos com inv (16) AML e foi bem sucedida em tratar in vitro as linhas da leucemia tomadas dos pacientes.

A estratégia polivalente pode servir como um molde para os esforços novos da descoberta da droga centrados sobre a modulação selectiva das proteínas aberrantes da fusão que chegam dos eventos cromossomáticos da translocação, escreveu Angela N. Koehler, PhD, professor adjunto da engenharia biológica em Massachusetts Institute of Technology, em uma revisão que acompanha o estudo. Este estudo igualmente serve como uma “prova de conceito para a transcrição dysregulated visada terapias visada e deve inspirar a revelação de aproximações dirigidas adicionais para controlar a função aberrante do factor da transcrição no cancro e nas outras doenças.”

O passo seguinte para a equipe de Castilla é compreender melhor como a molécula recentemente projetada dirige as pilhas que expressam CBFB-SMMHC para morrer ao lancear as pilhas normais do paciente.

Source:

University of Massachusetts Medical School