La molécula nueva inhibe factores cancerígenos de la transcripción

Una molécula nueva diseñada por los científicos en la universidad de la Facultad de Medicina de Massachusetts y la universidad de Virginia inhibe la progresión de una forma difícil de tratar del tejido agudo el hospitalizado de la leucemia (AML) mieloide que se repite. La pequeña molécula es una de primero diseñado para apuntar específicamente un factor cancerígeno de la transcripción. Previamente probablemente un objetivo undruggable, esta estrategia se puede utilizar para diseñar otras moléculas nuevas que puedan inhibir específicamente factores cancerígenos de la transcripción. Los detalles del trabajo fueron publicados en ciencia.

Los factores de la transcripción son los complejos únicos o de la multi-proteína que regulan la transcripción de la DNA en el ARN de mensajero y de la expresión génica atando a las regiones en el genoma al lado de un gen. Las mutaciones en factores de la transcripción pueden dar lugar a los programas alterados de la expresión génica que llevan a las nuevas, cancerígenas funciones. Aunque estos factores aberrantes de la transcripción sean objetivos prometedores para la nueva terapéutica, la complejidad de interrumpir acciones recíprocas muy específicas de la proteína-a-proteína ha hecho difícil encontrar las pequeñas moléculas o diseñar las drogas que tratan estos cánceres.

“Cuando observamos los inhibidores, apuntan generalmente una enzima o un receptor. No hay muchos buenos ejemplos de los inhibidores del factor de la transcripción en juicios clínicas,” dijo a Lucio H. Castilla, doctorado, profesor adjunto de la biología molecular, de la célula y del cáncer y de los codirigentes del estudio. “Aquí, hemos utilizado nuestro conocimiento extenso de un factor de la transcripción del mutante encontrado en un subconjunto para que los pacientes agudos de la leucemia mieloide diseñen una molécula que puede secuestrar específicamente solamente el mutante oncogénico. Esto deja el factor normal de la transcripción al lazo a la expresión génica de la DNA y del restore.”

La leucemia mieloide aguda causa un incremento rápido en los glóbulos blancos anormales que acumulan en el préstamo del hueso e interfieren con la producción de glóbulos rojos. Es la forma más común de la leucemia adulta y las tasas de supervivencia varían dependiendo de subconjuntos genéticos específicos. El tratamiento típico implica la quimioterapia no selectiva, pero ése puede gravar en algunas poblaciones, especialmente los ancianos. Las aproximaciones terapéuticas que apuntan anomalías genéticas específicas tienen el potencial de ser mejores resultados menos tóxicos y rendimiento.

Los pacientes de AML con una inversión en el cromosoma 16 (sabido como el inv (16) AML) responden típicamente al tratamiento de quimioterapia inicial, pero las repeticiones son probables en una parte de casos. La leucemia en estos pacientes es causada por una pequeña revocación de la serie de la DNA en el cromosoma 16 que combina un gen que controle la producción de glóbulos y uno implicado en fisiología del músculo. Cuando es sana, la proteína factor-beta (CBFB) núcleo-obligatoria ata típicamente con la proteína de RUNX para formar un factor de la transcripción que regule varios genes que controlen la producción de glóbulos rojos y blancos. En células de AML con el inv (16), el gen de CBFB se funde con el gen de la cadena pesada de la miosina del músculo (SMMHC) liso, y la actividad de la proteína de la fusión de CBFB-SMMHC causa leucemia.

Juan H. Bushweller, doctorado, profesor de la bioquímica en la universidad de Virginia, revisó una biblioteca de pequeñas moléculas y encontró que la molécula AI-4-57 inhibió el atascamiento de RUNX y de CBFB-SMMHC. Sin embargo, la actividad de esta molécula no era suficiente para tener un efecto terapéutico; solamente tratando una porción de las células de AML, bastante sea ido detrás para el cáncer al retrono y ser resistente a quimioterapia adicional.

Para superar este problema, Castilla y Bushweller establecieron una colaboración para modificar la composición inicial para apuntar específicamente solamente el factor de la transcripción del mutante (CBFB-SMMHC) mientras que dejaba el normal (CBFB) que era producido por la otra copia del cromosoma 16 libremente para hacer su trabajo de la producción de regulación del glóbulo.

Aprovechándose de las diferencias estructurales entre el mutante y la proteína normal, los investigadores podían idear una nueva composición que tenía el efecto que buscaron. Porque CBFB normal es monomérico y CBFB-SMMHC es oligomérico, él desarrolló una versión bivalente de la composición inicialmente revisada -- AI-4-57. Después del refinamiento adicional, la nueva droga AI-10-49 prolongó la tasa de supervivencia de ratones con el inv (16) AML y era acertada en tratar las líneas ines vitro de la leucemia tomadas de pacientes.

La estrategia polivalente puede servir como patrón para los nuevos esfuerzos del descubrimiento de la droga centrados en la modulación selectiva de las proteínas aberrantes de la fusión que llegan de acciones cromosómicas del desplazamiento, escribió a Angela N. Koehler, doctorado, profesor adjunto de la ingeniería biológica en Massachusetts Institute of Technology, en una revista que acompaña el estudio. Este estudio también sirve como “prueba del concepto para la transcripción dysregulated dirigida las terapias apuntada y debe inspirar al revelado de aproximaciones dirigidas adicionales que controle la función aberrante del factor de la transcripción en cáncer y otras enfermedades.”

El paso siguiente para las personas de Castilla es entender mejor cómo la molécula nuevamente diseñada dirige las células que expresan CBFB-SMMHC para morir mientras que alancea las células normales del paciente.

Source:

University of Massachusetts Medical School