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L'ARN a pu être un objectif potentiel pour le médicament anticancéreux neuf, dit des scientifiques d'Uc Berkeley

La majeure partie de médicament anticancéreux d'aujourd'hui vise l'ADN ou les protéines en cellules tumorales, mais une découverte neuve par l'Université de Californie, Berkeley, scientifiques dévoile toute une série neuve d'objectifs potentiels : les intermédiaires d'ARN entre l'ADN et les protéines.

Ce l'ARN, ARN messager appelé, est un modèle pour effectuer des protéines. L'ARN messager est produit au noyau et fait la navette à l'extérieur dans le cytoplasme cellulaire pour connecter avec les machines protéine-effectuantes, le ribosome. La plupart des scientifiques ont supposé que ces molécules d'ARNm sont, hormis leurs seules séquences, génériques, avec peu de caractéristiques discernantes qui pourraient servir de talon d'Achille aux médicaments visés.

Le professeur de Jamie Cate, d'Uc Berkeley de moléculaire et biologie cellulaire, et les boursiers post-doctoraux Amy Lee et Philip Kranzusch ont trouvé, cependant, qu'un petit sous-ensemble de ces ARNm - la plupart d'entre eux codage pour des protéines liées d'une certaine façon au cancer - transportez les seules balises. Ces balises courtes d'ARN grippent à une protéine, eIF3 (facteur d'amorçage eucaryotique 3), qui règle la traduction au ribosome, effectuant à l'accepteur un objectif prometteur.

« Nous avons découvert une voie neuve que les cellules humaines règlent l'expression du gène de cancer, à l'opération où les gènes sont traduits en protéines. Cette recherche met en circuit le radar que vous pourriez potentiellement viser l'ARNm où ces balises grippent avec eIF3, » Cate avez dit. « Ce sont les objectifs tous neufs pour qu'essayer fournisse les petites molécules qui pourraient perturber ou stabiliser ces interactions de telle manière que nous ayons pu régler comment les cellules se développent. »

Ces ARNm étiquetés - moins de 500 sur plus de 10.000 ARNm dans une cellule - semblent être spéciaux du fait ils diffusent des informations sur les protéines spécifiques dont les niveaux dans la cellule doivent être délicatement équilibrés pour pour ne pas diriger des procédés comme la croissance des cellules dans la vitesse surmultipliée, potentiellement conduisant au cancer.

Étonnant, alors que certaines des balises transforment en circuit la traduction de l'ARNm en protéine, d'autres l'arrêtent.

« Nos résultats neufs indiquent qu'un certain nombre de gènes principaux de cancérigène - gènes qui dans des circonstances normales maintiennent des cellules sous le contrôle - sont retenus en test avant que les protéines soient effectuées, » Cate a dit. « Cette opération neuve de contrôle, avant laquelle personne n'a su environ, pourrait être un objectif grand pour le médicament anticancéreux neuf.

« D'autre part, » il a dit, « les balises qui tournent en circuit la traduction activent les gènes qui entraînent le cancer quand trop de la protéine est effectuée. Ceux-ci pourraient également être visés par le médicament anticancéreux neuf qui bloquent l'opération d'activation. »

Les résultats neufs seront le 6 avril rapporté dans une publication en ligne anticipée de la nature de tourillon. Cate dirige le centre pour la biologie de systèmes d'ARN, les instituts nationaux du groupe santé Santé développant les outils neufs pour étudier l'ARN, un groupe de molécules de plus en plus identifiées en tant que régulateurs principaux de la cellule.

ARNm un messager entre l'ADN et le ribosome

Tandis que nos gènes demeurent à l'intérieur du noyau des cellules, les machines pour effectuer des protéines sont dans le cytoplasme, et l'ARNm est le messager entre les deux. Tout l'ADN d'un gène est transcrit en ARN, après quoi des pièces non fonctionnelles sont coupées d'un coup de ciseaux à l'extérieur pour produire l'ARNm. L'ARNm est alors fait la navette hors du noyau au cytoplasme, où un soi-disant composé d'amorçage gloms sur l'ARNm et les escorteurs il au ribosome. Le ribosome indique la séquence des acides nucléiques dans l'ARNm et crache à l'extérieur une séquence des acides aminés : une protéine.

« Si quelque chose sort de battez avec la capacité des cellules de savoir quand et où commencer la synthèse des protéines, vous êtes en danger d'attraper le cancer, parce que vous pouvez obtenir la synthèse excessive des protéines, » Cate avez dit. « Les protéines sont en activité quand elles ne devraient pas être, qui sur-stimule des cellules. »

La protéine eIF3 est une composante du composé d'amorçage, et elle-même se compose de 13 sous-unités de protéine. On l'a déjà connu pour régler la traduction de l'ARNm dans la protéine en plus de son rôle pour stabiliser la structure du composé. L'Overexpression d'eIF3 également est lié aux cancers du sein, de la prostate et de l'oesophage.

« Je pense qu'eIF3 peut piloter des fonctionnements multiples parce qu'il se compose d'un grand composé des protéines, » Lee a dit. « Ceci met en valeur réellement que c'est un régulateur important dans la traduction plutôt que simplement un facteur d'échafaudage. »

Lee a mis dedans sur les ARNm qui grippent à eIF3, et a trouvé à zéro une voie de les plumer hors du 10.000+ ARNm dans une cellule humaine typique, ordonnancés le jeu complet et les accepteurs eIF3 recherchés. Il a découvert 479 le mRNAS - environ 3 pour cent des ARNm dans la cellule - ce grippage à eIF3, et bon nombre d'entre eux semblent partager les rôles assimilés dans la cellule.

« Quand nous regardons les rôles biologiques de ces ARNm, nous voyons qu'il y a un accent sur les procédés qui deviennent dysregulated dans le cancer, » Lee a dit. Ceux-ci concernent le cycle cellulaire, le cytosquelette, et la mort cellulaire programmée (apoptose), avec la croissance des cellules et la différenciation.

« Thérapeutiquement, on pourrait examiner pour l'expression accrue d'eIF3 dans un tissu cancéreux et puis viser les voies que nous avons recensées en tant qu'étant eIF3-regulated, » il a dit.

Lee a expliqué réellement qu'il pourrait tordre l'ARNm de deux gènes liés au cancer, qui règlent la croissance des cellules, pour arrêter des cellules de devenir invasif.

« Nous avons prouvé que nous pourrions mettre un amortisseur sur l'accroissement invasif en manipulant ces interactions, tellement clair ceci ouvre la trappe à une autre couche de thérapeutique anticancéreuse possible qui pourrait viser ces derniers des régions ARN-grippantes, » Cate avons dit.

Le travail a été financé par une concession de l'institut national de NIH des sciences médicales générales au centre pour la biologie de systèmes d'ARN.

« Un objectif de biologie de systèmes est de tracer les réseaux biologiques entiers, tels que des gènes et leurs mécanismes de régulation, pour comprendre mieux comment ces réseaux complexes fonctionnent et peuvent contribuer à la maladie, » a dit Peter Preusch, responsable de la succursale de biophysique de NIGMS. « Ce centre emploie la technologie tranchante pour interroger la structure et le fonctionnement des beaucoup RNAs à la fois, qui aide rassemblent les composantes de réglementation de l'ARN. »

Source:

University of California - Berkeley