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O RNA podia ser um alvo potencial para drogas anticancerosas novas, diz cientistas de Uc Berkeley

A maioria de drogas anticancerosas de hoje visam o ADN ou as proteínas em pilhas do tumor, mas uma descoberta nova pelo University of California, Berkeley, cientistas revela um grupo novo inteiro de alvos potenciais: os intermediários do RNA entre o ADN e as proteínas.

Este RNA, chamado RNA de mensageiro, é um modelo para fazer proteínas. O RNA de mensageiro é criado no núcleo e shuttled para fora no citoplasma da pilha para enganchar acima com maquinaria defactura, o ribosome. A maioria de cientistas supor que estas moléculas do mRNA são, com exceção de suas seqüências originais, genéricas, com poucas características de distinção que poderiam servir como um salto de Achilles para drogas visadas.

O professor de Jamie Cate, de Uc Berkeley de molecular e biologia celular, e os companheiros pos-doctoral Amy Lee e Philip Kranzusch encontraram, contudo, que um subconjunto pequeno destes mRNAs - a maioria deles codificação para as proteínas ligadas de uma certa maneira ao cancro - leve etiquetas originais. Estas etiquetas curtos do RNA ligam a uma proteína, eIF3 (factor de iniciação eucariótica 3), de que regula a tradução no ribosome, fazendo ao local obrigatório um alvo prometedor.

“Nós descobrimos uma maneira nova que as pilhas humanas controlam a expressão genética do cancro, na etapa onde os genes são traduzidos em proteínas. Esta pesquisa põe sobre o radar que você poderia potencial visar o mRNA onde estas etiquetas ligam com eIF3,” Cate disse. “Estes são alvos brandnew para que tentar venha acima com moléculas pequenas que puderam interromper ou estabilizar estas interacções de tal maneira que nós podíamos controlar como as pilhas crescem.”

Estes mRNAs etiquetados - mais pouca de 500 de mais de 10.000 mRNAs em uma pilha - parecem ser especiais que levam a informação sobre as proteínas específicas cujos os níveis na pilha devem ser delicada equilibrados de modo a para não derrubar processos como o crescimento da pilha na ultrapassagem, potencial principal ao cancro.

Surpreendentemente, quando algumas das etiquetas transformarem sobre a tradução de mRNA na proteína, outro desligam-na.

“Nossos resultados novos indicam que um número de genes cancerígenos chaves - genes que mantêm em circunstâncias normais pilhas sob o controle - estão realizados na verificação antes que as proteínas estejam feitas,” Cate disse. “Esta etapa nova do controle, de que ninguém soube aproximadamente antes, poderia ser um grande alvo para drogas anticancerosas novas.

“Por outro lado,” disse, “as etiquetas que giram sobre a tradução activam os genes que causam o cancro quando demasiada da proteína é feita. Estes poderiam igualmente ser visados pelas drogas anticancerosas novas que obstruem a etapa da activação.”

Os resultados novos serão relatados o 6 de abril em uma publicação em linha avançada da natureza do jornal. Cate dirige o centro para a biologia de sistemas do RNA, institutos nacionais de novas ferramentas tornando-se Saúde-financiadas do grupo para estudar o RNA, um grupo de moléculas reconhecidas cada vez mais como os reguladores chaves da pilha.

mRNA um mensageiro entre o ADN e o ribosome

Quando nossos genes residirem dentro do núcleo de pilha, a maquinaria para fazer proteínas está no citoplasma, e o mRNA é o mensageiro entre os dois. Todo o ADN de um gene é transcrito no RNA, depois do qual as partes nonfunctional são cortadas para fora para produzir o mRNA. O mRNA shuttled então fora do núcleo ao citoplasma, onde um complexo assim chamado da iniciação gloms no mRNA e nas escoltas ele ao ribosome. O ribosome lê a seqüência de ácidos nucleicos no mRNA e cospe para fora uma seqüência dos ácidos aminados: uma proteína.

“Se algo sai do soco com capacidade de uma pilha para saber quando e onde começar a síntese da proteína, você é em risco de ficar o cancro, porque você pode obter síntese descontrolada das proteínas,” Cate disse. “As proteínas são activas quando não devem ser, que sobre-estimula pilhas.”

A proteína eIF3 é um componente do complexo da iniciação, e próprio é compo de 13 subunidades da proteína. Já soube-se para regular a tradução do mRNA na proteína além do que seu papel em estabilizar a estrutura do complexo. O Overexpression de eIF3 é ligado igualmente aos cancros do peito, da próstata e do esófago.

“Eu penso que eIF3 pode conduzir funções múltiplas porque consiste em um grande complexo das proteínas,” Lee disse. “Isto destaca realmente que é um regulador principal na tradução um pouco do que simplesmente um factor do andaime.”

O Lee zerado dentro nos mRNAs que ligam a eIF3, e encontrou uma maneira de arrancá-lo fora dos mRNAs 10.000+ em uma pilha humana típica, arranjados em seqüência o grupo inteiro e os locais eIF3 obrigatórios procurados. Descobriu 479 o mRNAS - aproximadamente 3 por cento dos mRNAs na pilha - esse ligamento a eIF3, e muitos dele parecem compartilhar de papéis similares na pilha.

“Quando nós olhamos as funções biológicas destes mRNAs, nós vemos que há uma ênfase nos processos que se tornam dysregulated no cancro,” Lee disse. Estes envolvem o ciclo de pilha, o cytoskeleton, e a morte celular programada (apoptosis), junto com o crescimento da pilha e a diferenciação.

“Terapêutica, um poderia seleccionar para a expressão aumentada de eIF3 em um tecido do cancro e então visar os caminhos que nós identificamos como sendo eIF3-regulated,” ela disse.

O Lee demonstrou realmente que poderia emenda o mRNA de dois genes cancro-relacionados, ambo controlam o crescimento da pilha, para parar pilhas de tornar-se invasor.

“Nós mostramos que nós poderíamos pôr um amortecedor sobre o crescimento invasor manipulando estas interacções, tão claramente isto abrimos a porta a uma outra camada de terapêutica anticancerosa possível que poderia visar estes regiões RNA-obrigatórias,” Cate dissemos.

O trabalho foi financiado por uma concessão do instituto nacional de NIH de ciências médicas gerais ao centro para a biologia de sistemas do RNA.

“Um objetivo da biologia de sistemas é traçar redes biológicas inteiras, tais como genes e seus mecanismos reguladores, para compreender melhor como aquelas redes complexas funcionam e podem contribuir à doença,” disse Peter Preusch, chefe do ramo da biofísica de NIGMS. “Este centro está usando a tecnologia pioneiro para interrogar a estrutura e a função dos muitos RNAs em uma hora, que esteja ajudando reune os componentes reguladores do RNA.”

Source:

University of California - Berkeley