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El ARN podía ser objetivos potenciales para las nuevas drogas anticáncer, dice a los científicos de Uc Berkeley

La mayor parte de las drogas anticáncer de hoy apuntan la DNA o las proteínas en células del tumor, pero un nuevo descubrimiento por la Universidad de California, Berkeley, científicos revela un nuevo equipo entero de objetivos potenciales: los intermediarios del ARN entre la DNA y las proteínas.

Este ARN, llamado ARN de mensajero, es una heliografía para hacer las proteínas. El ARN de mensajero se crea en el núcleo y se va y fuera en el citoplasma de la célula para enganchar hacia arriba con la maquinaria de proteína-fabricación, el ribosoma. La mayoría de los científicos han asumido que estas moléculas del mRNA están, independientemente de sus series únicas, genéricas, con pocas características de distinción que podrían servir como talón de Aquiles para las drogas apuntadas.

El profesor de Jamie Cate, de Uc Berkeley de molecular y biología celular, y los becarios postdoctorales Amy Lee y Philip Kranzusch han encontrado, sin embargo, que un pequeño subconjunto de estos mRNAs - la mayor parte de ellos codificación para las proteínas conectadas de cierta manera al cáncer - lleve las etiquetas únicas. Estas etiquetas cortas del ARN atan a una proteína, eIF3 (el factor de lanzamiento eucariótico 3), que regula la traslación en el ribosoma, haciendo el punto de enlace un objetivo prometedor.

“Hemos descubierto una nueva manera que las células humanas controlan la expresión génica del cáncer, en el paso donde los genes se traducen a las proteínas. Esta investigación pone el radar que usted podría potencialmente apuntar el mRNA donde estas etiquetas atan con eIF3,” Cate dijo. “Éstos son objetivos a estrenar para que el intentar suba con las pequeñas moléculas que pudieron romper o estabilizar estas acciones recíprocas de una manera tal que pudiéramos controlar cómo las células crecen.”

Estos mRNAs marcados con etiqueta - más poco de 500 fuera de más de 10.000 mRNAs en una célula - parecen ser especiales en que llevan la información sobre las proteínas específicas cuyos niveles en la célula deben ser delicado equilibrados para no inclinar procesos como incremento de la célula en la sobremarcha, potencialmente de cabeza al cáncer.

Asombrosamente, mientras que algunas de las etiquetas giran la traslación del mRNA en la proteína, otros la apagan.

“Nuestros nuevos resultados indican que varios genes cancerígenos dominantes - genes que en circunstancias normales guardan las células bajo mando - están esperados en la verificación antes de que se hagan las proteínas,” Cate dijo. “Este nuevo paso del mando, antes del cual nadie sabía alrededor, podría ser un gran objetivo para las nuevas drogas anticáncer.

“Por otra parte,” él dijo, “las etiquetas que giran conectado la traslación activan los genes que causan el cáncer cuando demasiado de la proteína se hace. Éstos se podrían también apuntar por las nuevas drogas anticáncer que ciegan el paso de la activación.”

Los nuevos resultados serán denunciados el 6 de abril en una publicación en línea anticipada de la naturaleza del gorrón. Cate ordena el centro para la biología de sistemas del ARN, los institutos nacionales de las nuevas herramientas que se convierten Salud-financiadas del grupo para estudiar el ARN, un grupo de moléculas reconocidas cada vez más como reguladores dominantes de la célula.

mRNA un mensajero entre la DNA y el ribosoma

Mientras que nuestros genes residen dentro del núcleo de célula, la maquinaria para hacer las proteínas está en el citoplasma, y el mRNA es el mensajero entre los dos. Toda la DNA de un gen se transcribe en el ARN, después de lo cual los pedazos no funcionales se cortan con tijeras fuera para producir el mRNA. El mRNA entonces se va y del núcleo al citoplasma, donde un supuesto complejo del lanzamiento gloms sobre el mRNA y escoltas él al ribosoma. El ribosoma lee la serie de ácidos nucléicos en el mRNA y punta fuera una serie de aminoácidos: una proteína.

“Si algo sale de porrazo con la capacidad de una célula de saber cuándo y dónde comenzar síntesis de la proteína, usted está a riesgo de conseguir el cáncer, porque usted puede conseguir la síntesis incontrolada de proteínas,” Cate dijo. “Las proteínas son activas cuando no deben ser, que sobre-estimula las células.”

La proteína eIF3 es un componente del complejo del lanzamiento, y sí mismo se compone de 13 subunidades de la proteína. Era sabido ya para regular la traslación del mRNA en la proteína además de su papel en estabilizar la estructura del complejo. El énfasis excesivo de eIF3 también se conecta a los cánceres del pecho, de la próstata y del esófago.

“Pienso que eIF3 puede impulsar funciones múltiples porque consiste en un complejo grande de proteínas,” Lee dijo. “Esto destaca realmente que es un regulador importante en la traslación bastante que simple un factor del andamio.”

Lee puso a cero hacia adentro en los mRNAs que atan a eIF3, y encontró una manera de arrancarlo de los mRNAs 10.000+ en una célula humana típica, ordenados el equipo entero y los puntos de enlace buscados eIF3. Ella descubrió 479 el mRNAS - el cerca de 3 por ciento de los mRNAs en la célula - ese lazo a eIF3, y muchos de él parecen compartir papeles similares en la célula.

“Cuando observamos las funciones biológicas de estos mRNAs, vemos que hay un énfasis en los procesos que se dysregulated en cáncer,” Lee dijo. Éstos implican el ciclo celular, el citoesqueleto, y la muerte celular programada (apoptosis), junto con incremento de la célula y la diferenciación.

“Terapéutico, uno podría revisar para la expresión creciente de eIF3 en un tejido del cáncer y después apuntar los caminos que hemos determinado como siendo eIF3-regulated,” ella dijo.

Lee demostró real que ella podría pellizcar el mRNA de dos genes cáncer-relacionados, que controlan incremento de la célula, para parar las células de llegar a ser invasor.

“Mostramos que podríamos poner un amortiguador en incremento invasor manipulando estas acciones recíprocas, esto abrimos tan sin obstrucción la puerta en otra capa de terapéutica anticáncer posible que podría apuntar éstos las regiones ARN-obligatorias,” Cate dijimos.

El trabajo fue financiado por una concesión del instituto nacional de NIH de ciencias médicas generales al centro para la biología de sistemas del ARN.

“Una meta de la biología de sistemas es correlacionar redes biológicas enteras, tales como genes y sus mecanismos reguladores, para entender mejor cómo esas redes complejas funcionan y pueden contribuir a la enfermedad,” dijo a Peter Preusch, jefe del brazo de la biofísica de NIGMS. “Este centro está utilizando tecnología punta para interrogar a la estructura y la función de muchos RNAs al mismo tiempo, que está ayudando junta los componentes reguladores del ARN.”

Source:

University of California - Berkeley