Gli scienziati identificano i composti chimici che bloccano il oncoprotein cancerogeno

Un gruppo degli scienziati all'università di Kansas ha segnato sei composti con esattezza chimici che contrastano HuR, “un oncoprotein„ quel lega a RNA e promuove la crescita del tumore.

I risultati, in grado di piombo ad una nuova classe di droghe di cancro, compaiono nella questione attuale di biologia del prodotto chimico di ACS.

“Questi sono i primi inibitori riferiti di HuR della piccolo-molecola che non Xerox interrompono l'associazione del HuR-RNA e rilasciano il RNA, così bloccando la funzione di HuR come una proteina dipromozione,„ ha detto Liang Xu, professore associato dell'autore molecolare di corrispondenza e di scienze biologiche del documento.

I risultati tengono la promessa per il trattamento della schiera vasta dei cancri nella gente. Il ricercatore ha detto che HuR è stato individuato agli alti livelli in quasi ogni tipo di cancro provato, compreso i cancri del colon, la prostata, il petto, il cervello, le ovaie, il pancreas ed il polmone.

“Gli inibitori di HuR possono essere utili per molti tipi di cancri,„ Xu ha detto. “Poiché HuR è compreso in molte vie della cellula staminale, prevediamo che inibitori di HuR sia attivo “nelle cellule staminali d'inibizione del cancro, “o nei semi di cancro, che sono stati un fuoco corrente nel campo di scoperta della droga di cancro.„

HuR è stato studiato per molti anni, ma finora nessun inibitore diretto di HuR è stato scoperto, secondo Xu.

“I composti iniziali riferiti in questo documento possono più ulteriormente essere ottimizzati e complessivamente nuova classe sviluppata di terapia del cancro, particolarmente per le cellule staminali del cancro,„ ha detto. “Il successo del nostro studio fornisce un primo prova-de-principio che HuR è druggable, che apre una nuova porta per la scoperta della droga di cancro. Molte altre proteine dell'RNA-associazione gradiscono HuR, che sono finora undruggable, possono anche essere provate a scoperta della droga facendo uso della nostra strategia.„

Il gruppo di ricerca ha valutato circa 6.000 composti sia dalle metodologie chimiche di KU che dal centro di sviluppo delle biblioteche e Food and Drug Administration in un trattamento conosciuto come “l'alta selezione di capacità di lavorazione,„ caccia per i composti che ostruiscono l'interfaccia di HuR con RNA umano sano.

I ricercatori di KU hanno confermato il potenziale dei composti di promessa con le tecniche di avanguardia come l'analisi omogenea ampliata di prossimità luminescente, la risonanza di superficie del plasmon, l'analisi di immunoprecipitazione della ribonucleoproteina e gli studi funzionali del reporter di luciferase -- verificando che sei composti con una simile “impalcatura„ potrebbero essere punti di partenza delle droghe di cancro novelle per mirare al oncoprotein HuR.

“Un gene cancerogeno, o l'oncogene, prepara il RNA, che poi fa un oncoprotein che causa il cancro o rende le cellule tumorali dure uccidere, o entrambi,„ Xu ha detto. “Questo è il problema che stiamo provando a superare con la medicina di precisione.„

Lo scienziato ha detto che la sede del legame del HuR-RNA è come una scanalatura lunga e stretta, non una casella ben definita veduta in altre proteine druggable mirate a tramite molte terapie correnti del cancro.

“HuR lega strettamente a RNA come una mano,„ Xu ha detto. “La proteina di HuR afferra “la corda„ -- o il RNA -- ad un sito chiamato “SIA„ sulla corda. Abbiamo mirato a trovare che un composto della piccolo-molecola a cui fa la mano rilasciare la corda facendo concorrenza SIA del RNA.„

La ricerca ha richiesto più di 3 anni di 1/2 ed ha compreso la collaborazione dei chimici, dei biologi del cancro, del computer che modellano gli esperti, dei biochimici e dei biofisici a KU -- considerevolmente i laboratori di Xu, Jeffrey Aubé nel dipartimento di chimica medicinale e Jon Tunge nel dipartimento di chimica.

Le concessioni dagli istituti della sanità nazionali, con il finanziamento dallo stato di Kansas, le fondamenta della famiglia di Corridoio ed il finanziamento stampato in neretto di aspirazione dall'ufficio di KU del prevosto, hanno supportato il lavoro.

Per Xu, i risultati sono riflettenti di un impegno personale a migliorare le probabilità per la gente diagnosticata con cancro, l'uccisore secondo più esteso negli Stati Uniti dopo la malattia di cuore.

“Preparato come medico e Ph.D., con sia un nonno che uno zio che sono morto di cancro, della I votata la mia carriera a ricerca sul cancro e della scoperta della droga -- mirando a tradurre scoperta in laboratorio in terapia clinica, per aiutare i malati di cancro e le loro famiglie,„ ha detto. “Speriamo di trovare una migliore terapia -- e finalmente una maturazione -- per cancro.„

Source:

University of Kansas