Os cientistas identificam os compostos químicos que obstruem o oncoprotein cancerígeno

Uma equipe dos cientistas na universidade de Kansas localizou seis compostos químicos que estragam HuR, um “oncoprotein” esse liga ao RNA e promove o crescimento do tumor.

Os resultados, que poderiam conduzir a uma classe nova de drogas de cancro, aparecem na introdução actual da biologia do produto químico de ACS.

“Estes são os primeiros inibidores relatados de HuR da pequeno-molécula que competitiva interrompem o emperramento do HuR-RNA e liberam o RNA, assim obstruindo a função de HuR como uma proteína depromoção,” disse Liang Xu, professor adjunto do autor molecular das ciências biológicas e da correspondência do papel.

Os resultados mantêm a promessa para tratar uma disposição larga de cancros nos povos. O pesquisador disse que HuR estêve detectado em níveis elevados em quase cada tipo de cancro testado, incluindo cancros dos dois pontos, próstata, peito, cérebro, ovário, pâncreas e pulmão.

De “os inibidores HuR podem ser úteis para muitos tipos de cancro,” Xu disse. “Desde que HuR é envolvido em muitos caminhos da célula estaminal, nós esperamos que inibidores de HuR será activo “em células estaminais de inibição do cancro, “ou nas sementes do cancro, que foram um foco actual no campo da descoberta da droga de cancro.”

HuR foi estudado por muitos anos, mas nenhum inibidor directo de HuR foi descoberto até aqui, de acordo com Xu.

“Os compostos iniciais relatados neste papel podem mais ser aperfeiçoados e no conjunto classe nova desenvolvida de terapia do cancro, especialmente para células estaminais do cancro,” disse. “O sucesso de nosso estudo fornece um primeiro prova--princípio que HuR é druggable, que abre uma porta nova para a descoberta da droga de cancro. Muitas outras proteínas RNA-obrigatórias gostam de HuR, que são até agora undruggable, podem igualmente ser testadas para a descoberta da droga usando nossa estratégia.”

A equipa de investigação avaliou aproximadamente 6.000 compostos das metodologias químicas de KU e do centro de revelação da biblioteca e Food and Drug Administration em um processo conhecido como “a selecção alta da produção,” caça para os compostos que obstruem a relação de HuR com RNA humano saudável.

Os pesquisadores de KU confirmaram o potencial dos compostos os mais prometedores com técnicas pioneiros como o ensaio homogêneo amplificado da proximidade luminescente, a ressonância de superfície do plasmon, o ensaio da imunoprecipitação do ribonucleoprotein e estudos funcionais do repórter do luciferase -- verificando que seis compostos com um “andaime similar” poderiam ser pontos de partida das drogas de cancro novas para visar o oncoprotein HuR.

“Um gene cancerígeno, ou o oncogene, fazem o RNA, que faz então um oncoprotein que cause o cancro ou faça células cancerosas duras matar, ou ambos,” Xu disse. “Este é o problema que nós estamos tentando superar com medicina da precisão.”

O cientista disse que o local obrigatório do HuR-RNA é como um sulco longo, estreito, não um bolso bem definido visto em outras proteínas druggable visadas por muitas terapias actuais do cancro.

“HuR liga firmemente ao RNA como uma mão,” Xu disse. “A proteína de HuR agarra “a corda” -- ou o RNA -- em um local chamado “ESTEJA” na corda. Nós apontamos encontrar que um composto da pequeno-molécula que fizesse a mão liberar a corda competindo com SEJA do RNA.”

A pesquisa tomou mais de 3 anos de 1/2 e envolveu a colaboração dos químicos, dos biólogos do cancro, do computador que modelam peritos, dos bioquímicos e dos biofísicos em KU -- notàvel os laboratórios de Xu, Jeffrey Aubé no departamento da química medicinal e Jon Tunge no departamento de química.

As concessões dos institutos de saúde nacionais, junto com o financiamento do estado de Kansas, a fundação da família de Salão e o financiamento corajoso da aspiração do escritório de KU do reitor, apoiaram o trabalho.

Para Xu, os resultados são reflexivos de um comprometimento pessoal a melhorar as probabilidades para os povos diagnosticados com cancro, o segundo-grande assassino nos E.U. após a doença cardíaca.

“Treinado como o médico e o Ph.D., com um avô e um tio que morressem do cancro, eu devotei minha carreira à investigação do cancro e à descoberta da droga -- apontando traduzir a descoberta no laboratório na terapia clínica, para ajudar pacientes que sofre de cancro e suas famílias,” disse. “Nós esperamos encontrar uma terapia melhor -- e eventualmente uma cura -- para o cancro.”

Source:

University of Kansas