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Le modèle de la maladie de cellule souche indique comment le suppresseur de tumeur peut piloter le cancer des os

Utilisant les cellules souche pluripotent induites (iPSCs), une équipe aboutie par des chercheurs de mont Sinaï a gagné l'analyse neuve dans les altérations génétiques qui peuvent transformer un gène anticancéreux réputé de signalisation en gestionnaire de risque pour des cancers des os, où le taux de survie ne s'est pas amélioré pendant 40 années en dépit des avances de demande de règlement.

L'étude donne droit, aujourd'hui publié dans la cellule de tourillon, tournent autour des iPSCs, qui puisque leur découverte 2006 ont permis à des chercheurs de cajoler les cellules corporelles (entièrement différenciées) matures (par exemple cellules de la peau) pour être comme les cellules souche embryonnaires. De telles cellules sont pluripotent, capable devenir beaucoup de types de cellules car elles se multiplient et différencient pour former des tissus. Les iPSCs peuvent alors être convertis de nouveau comme eu besoin en cellules différenciées telles que le muscle cardiaque, les cellules nerveuses, l'os, etc.

Tandis qu'une certaine recherche pour employer des iPSCs pendant que les remontages pour des cellules compromettaient par la maladie, l'étude neuve de mont Sinaï recherchait à déterminer s'ils pourraient servir de modèle précis de la maladie génétique « dans une assiette. » Dans ce contexte, l'assiette représente une alimentation auto-renouvelante et illimitée en iPSCs ou une lignée cellulaire - qui active l'étude approfondie des versions de la maladie pilotées par les différences génétiques de chaque personne. Une fois appariés avec les dossiers patients, les iPSCs et les cellules cibles iPSC-dérivées peuvent pouvoir prévoir le pronostic d'un patient et si ou non un médicament donné sera efficace pour lui.

Dans l'étude actuelle, des cellules de la peau du patient avec et sans la maladie ont été transformées en lignes d'iPSC de patient-détail, et puis différenciées dans les cellules os-effectuantes où les cancers des os rares et courants commencent. Ce modèle neuf de cancer des os réalise une meilleure fonction que la souris précédemment utilisée ou les modèles cellulaires de « récapituler » les caractéristiques des cellules de cancer des os pilotées par les altérations génétiques principales.

« Notre étude est parmi le premiers pour employer les cellules souche pluripotent induites comme fondation d'un modèle pour le cancer, » a dit le Dung-Crochet Lee, PhD, un boursier post-doctoral d'auteur important dans le service de la biologie de développement et régénératrice, École de Médecine d'Icahn au mont Sinaï. « Ce modèle, une fois combinées avec une maladie génétique rare, indiquée pour la première fois comment une protéine connue pour éviter la croissance tumorale dans la plupart des cas, p53, peut au lieu piloter le cancer des os quand des altérations génétiques causent trop de lui d'être effectuée dans le mauvais endroit. »

La maladie rare jette la lumière sur la maladie commune
La recherche de modèle de la maladie de mont Sinaï est basée sur le fait que les gènes humains, les réseaux d'ADN qui codent des directives pour les structures et les signes de fuselage de établissement, changent fait au hasard tout le temps. En tant qu'élément de l'évolution, quelques modifications du code, ou mutations, n'effectuent aucune différence, certains s'entretiennent des avantages, et d'autres entraînent la maladie. Au delà des mutations héritées qui contribuent au risque de cancer, le mélange incorrect de l'ADN fait au hasard et accumulé change en cellules (somatiques) corporelles pendant que nous vieillissons contribue également au risque de cancer.

L'étude actuelle s'est concentrée sur les voies génétiques qui entraînent à une maladie génétique rare le syndrome appelé de Li-Fraumeni ou les LFS, qui viennent avec le haut risque pour beaucoup de cancers dans les familles affectées. Un type de cancer courant de LFS est ostéosarcome (cancer des os), avec on diagnostiqué avant l'âge de 30. Au delà des LFS, l'ostéosarcome est le type le plus courant de cancer des os dans tous les enfants, et après leucémie, la deuxième principale cause de décès par cancer pour eux.

D'une manière primordiale, environ 70 pour cent de familles de LFS ont une mutation dans leur version du gène TP53, qui est le modèle pour la protéine p53, réputée par le surnom « le suppresseur de tumeur. » Les formes courantes de l'ostéosarcome, pilotées par somatique contre des mutations héritées, ont également été par attentivement jointes des études antérieures à p53 quand les mutations nuisent son fonctionnement.

Les maladies génétiques rares comme des LFS sont de bons modèles d'étude parce qu'elles tendent à procéder à partir d'un changement d'un gène unique, par opposition à on, superposant des changements vus des maladies communes plus relatives, dans ce cas des cancers des os plus courants et non-hérités. La modélisation basée par LFS-iPSC met en valeur la cotisation seul de p53 à l'ostéosarcome.

Combinant les lignes d'iPSC, et le cancer des os piloté par les mutations p53 dans des patients de LFS, l'équipe de recherche a indiqué pour la première fois que le cancer des os de LFS résulte d'un gène p53 trop actif. Excessif p53 en cellules os-effectuantes les osteoblasts appelés compose en bas d'un gène, de H19, et d'une protéine relative, le decorin, qui aiderait autrement des cellules souche matures (différenciez) à devenir les osteoblasts normaux.

L'incapacité des cellules de différencier les rend vulnérables aux erreurs génétiques qui pilotent le cancer, puisque plus de « stemness » signifie une tendance vers le rapid, accroissement anormal vu dans les tumeurs. Une caractéristique tragique d'ostéosarcome est la production rapide et sujette aux erreurs d'un plus faible os par les cellules os-effectuantes cancéreuses, où un jeune brise étonnant un os pour indiquer le non disgnostiqué, cancer avancé.

L'équipe de recherche a constaté que le gène H19 peut régler un réseau des gènes interconnectés qui règle avec précision le reste entre la croissance des cellules et la résistance à l'accroissement. Decorin est une protéine qui fait partie de tissu conjonctif comme l'os, mais qui joue également un rôle de signalisation, agissant l'un sur l'autre avec des facteurs de croissance pour ralentir le régime que les cellules divisent et multiplient, à moins qu'éteint par excessif p53.

« Nos expériences ont montré cela remettant l'expression H19 gênée par excessive « différenciation protectrice remise par p53 » des osteoblasts à de contre- événements de croissance tumorale dès l'abord dans le cancer des os, » a dit le co-auteur, Ihor Lemischka, PhD, directeur de l'institut noir de cellule souche de famille au sein de l'École de Médecine d'Icahn. « Le travail a des implications pour la future demande de règlement ou prévention de l'ostéosarcome LFS-associé, et probablement pour toutes les formes de cancer des os pilotées par les mutations p53, avec H19 et p53 déterminés maintenant en tant qu'objectifs potentiels pour de futurs médicaments. »

Source:

The Mount Sinai Health System