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Il modello di malattia della cellula staminale rivela come il soppressore del tumore può determinare il cancro di osso

Facendo uso delle cellule staminali pluripotent incitate (iPSCs), un gruppo piombo dai ricercatori di monte Sinai ha guadagnato la nuova comprensione nei cambiamenti genetici che possono trasformare un gene anticancro ben noto di segnalazione in un driver del rischio per i cancri di osso, in cui il tasso di sopravvivenza non è migliorato durante 40 anni malgrado gli avanzamenti del trattamento.

I risultati di studio, pubblicati oggi nella cella del giornale, girano intorno ai iPSCs, che poiché la loro scoperta 2006 ha permesso ai ricercatori di persuadere le celle corporee (completamente differenziate) mature (per esempio cellule epiteliali) per diventare come le cellule staminali embrionali. Tali celle sono pluripotent, capace di trasformarsi in in molti tipi delle cellule poichè si moltiplicano e si differenziano per formare i tessuti. I iPSCs possono poi essere convertiti ancora come avuto bisogno di in celle differenziate quali il muscolo di cuore, le cellule nervose, l'osso, ecc.

Mentre una certa ricerca per usare i iPSCs mentre le sostituzioni per le celle hanno compromesso dalla malattia, il nuovo studio di monte Sinai ha cercato di determinare se potessero servire da modello accurato della malattia genetica “in un piatto.„ In questo contesto, il piatto corrisponde ad un'offerta autorinnovante e illimitata dei iPSCs o ad una linea cellulare - che permette allo studio approfondito sulle versioni di malattia determinate tramite le differenze genetiche di ogni persona. Una volta abbinati con le registrazioni pazienti, i iPSCs e le cellule bersaglio iPSC-derivate possono potere predire la prognosi di un paziente ed indipendentemente da fatto che una droga data sarà efficace per lui o lei.

Nello studio corrente, le cellule epiteliali dal paziente con e senza la malattia si sono trasformate nelle righe paziente-specifiche del iPSC e poi sono state differenziate nelle celle difabbricazione in cui sia i cancri di osso rari che comuni cominciano. Questo nuovo modello del cancro di osso fa un migliore processo che il mouse precedentemente utilizzato o i modelli cellulari “di ricapitolazione„ delle funzionalità delle cellule tumorali dell'osso determinate dai cambiamenti genetici chiave.

“Il nostro studio è fra il primo per usare le cellule staminali pluripotent incitate come le fondamenta di un modello per cancro,„ ha detto la Dung-Zanna Lee, il PhD, un collega postdottorale dell'autore principale nel dipartimento di biologia inerente allo sviluppo ed a ricupero, scuola di medicina di Icahn al monte Sinai. “Questo modello, una volta combinati con una malattia genetica rara, rivelatrice per la prima volta come una proteina conosciuta per impedire la crescita del tumore nella maggior parte dei casi, p53, può invece determinare il cancro di osso quando i cambiamenti genetici inducono troppo ad essere fatti nel posto sbagliato.„

La malattia rara fa luce sulla malattia comune
La ricerca del modello di malattia di monte Sinai è basata sul fatto che i geni umani, le catene del DNA che codificano le istruzioni per le strutture ed i segnali dell'organismo di costruzione, cambiano a caso continuamente. Come componente di evoluzione, alcuni cambiamenti di codice, o le mutazioni, non fanno differenza, alcune confer vantaggi ed altri causano la malattia. Oltre le mutazioni ereditate che contribuiscono al rischio di cancro, la miscela sbagliata di DNA casuale e accumulato cambia in celle (somatiche) corporee mentre invecchiamo egualmente contribuiamo al rischio di cancro.

Lo studio corrente messo a fuoco sulle vie genetiche che causano una malattia genetica rara ha chiamato la sindrome o LFS di Li-Fraumeni, che viene con ad alto rischio per molti cancri in famiglie commoventi. Un tipo comune del cancro di LFS è osteosarcoma (cancro di osso), con molti diagnosticato prima dell'età di 30. Oltre LFS, l'osteosarcoma è il tipo più comune di cancro di osso in tutti i bambini e dopo la leucemia, la seconda causa principale della morte del cancro per loro.

D'importanza, circa 70 per cento delle famiglie di LFS hanno una mutazione nella loro versione del gene TP53, che è la cianografia per proteina p53, ben nota dal soprannome “il soppressore del tumore.„ I moduli comuni di osteosarcoma, determinati da somatico contro le mutazioni ereditate, egualmente sono stati studi passati vicino molto attentamente collegati a p53 quando le mutazioni interferiscono con la sua funzione.

Le malattie genetiche rare come LFS sono buoni modelli di studio perché tendono a continuare da un cambiamento in un singolo gene, rispetto a molti, sovrapponente i cambiamenti veduti nelle malattie comuni più relative, in questo caso cancri di osso più comuni e non ereditati. La modellistica basata LFS-iPSC evidenzia il contributo di p53 da solo ad osteosarcoma.

Combinando le righe del iPSC ed il cancro di osso determinato dalle mutazioni p53 nei pazienti di LFS, il gruppo di ricerca ha rivelato per la prima volta che il cancro di osso di LFS deriva da un gene p53 iperattivo. Troppo p53 in celle difabbricazione ha chiamato i quadranti dei osteoblasts giù un gene, H19 e una proteina relativa, decorin, che avrebbe aiutato altrimenti le cellule staminali mature (differenzi) a trasformarsi in in osteoblasts normali.

L'incapacità delle celle di differenziarsi le rende vulnerabili agli errori genetici che determinano il cancro, poiché più “stemness„ significa una tendenza verso rapida, la crescita anormale veduta in tumori. Una funzionalità tragica di osteosarcoma è la produzione rapida e soggetta a errori dell'osso più debole dalle celle difabbricazione cancerogene, in cui un giovane sorprendente rompe un osso per rivelare il cancro undiagnosed e avanzato.

Il gruppo di ricerca ha trovato che il gene H19 può gestire una rete dei geni collegati che regola il bilanciamento fra la crescita delle cellule e la resistenza alla crescita. Decorin è una proteina che fa parte del tessuto connettivo come l'osso, ma che egualmente svolge un ruolo di segnalazione, interagente con i fattori di crescita per rallentare la tariffa che le celle dividono e moltiplicano, a meno che spento da troppo p53.

“I nostri esperimenti hanno mostrato quello che ripara l'espressione H19 ostacolata tramite troppa “differenziazione protettiva riparata p53„ dei osteoblasts ai contro eventi della crescita del tumore nella fase iniziale nel cancro di osso,„ ha detto il co-author, Ihor Lemischka, il PhD, Direttore dell'istituto nero della cellula staminale della famiglia in seno alla scuola di medicina di Icahn. “Il lavoro ha implicazioni per il trattamento o la prevenzione futuro di osteosarcoma LFS-associato e possibilmente per tutti i moduli del cancro di osso determinati dalle mutazioni p53, con H19 e p53 ora stabiliti come obiettivi potenziali per le droghe future.„

Source:

The Mount Sinai Health System