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O modelo da doença da célula estaminal revela como o supressor do tumor pode conduzir o cancro de osso

Usando células estaminais pluripotent induzidas (iPSCs), uma equipe conduzida por pesquisadores do monte Sinai ganhou a introspecção nova nas mudanças genéticas que podem transformar um gene anticanceroso conhecido da sinalização em um motorista do risco para os cancros de osso, onde a taxa de sobrevivência não melhorou em 40 anos apesar dos avanços do tratamento.

Os resultados do estudo, publicados hoje na pilha do jornal, revolvem em torno dos iPSCs, que desde que sua descoberta 2006 permitiu pesquisadores de persuadir pilhas corporais (inteiramente diferenciadas) maduras (por exemplo células epiteliais) para se tornar como células estaminais embrionárias. Tais pilhas são pluripotent, capaz de transformar-se muitos tipos da pilha porque multiplicam e se diferenciam para formar tecidos. Os iPSCs podem então ser convertidos outra vez como necessário em pilhas diferenciadas tais como o músculo de coração, em pilhas de nervo, em osso, etc.

Quando alguma busca para usar iPSCs como as substituições para pilhas comprometeram pela doença, o estudo novo do monte Sinai procurou determinar se poderiam servir como um modelo exacto da doença genética “em um prato.” Neste contexto, o prato representa uma fonte auto-renovando, ilimitada dos iPSCs ou uma linha celular - que permite o estudo detalhado das versões da doença conduzidas pelas diferenças genéticas de cada pessoa. Quando combinados com os registros pacientes, os iPSCs e as pilhas de alvo iPSC-derivadas podem poder prever o prognóstico de um paciente e mesmo se uma droga dada será eficaz para ele ou ela.

No estudo actual, as células epiteliais do paciente com e sem a doença foram transformadas em linhas paciente-específicas do iPSC, e diferenciadas então nas pilhas defactura onde os cancros de osso raros e comuns começam. Este modelo novo do cancro de osso faz um trabalho melhor do que o rato previamente usado ou modelos celulares de “recapitular” as características das células cancerosas do osso conduzidas pelas mudanças genéticas chaves.

“Nosso estudo está entre o primeiro para usar células estaminais pluripotent induzidas como a fundação de um modelo para o cancro,” disse o Lee do Estrume-Colmilho do autor principal, PhD, um companheiro pos-doctoral no departamento da biologia desenvolvente e regenerativa, Faculdade de Medicina de Icahn no monte Sinai. “Este modelo, quando combinadas com uma doença genética rara, revelada pela primeira vez como uma proteína conhecida para impedir na maioria dos casos o crescimento do tumor, p53, pode pelo contrário conduzir o cancro de osso quando as mudanças genéticas fizerem com que demasiada dele seja feita no lugar errado.”

A doença rara derrama a luz na doença comum
A pesquisa do modelo da doença do monte Sinai é baseada no facto de que os genes humanos, as correntes do ADN que codificam instruções para as estruturas e os sinais de corpo de construção, mudam aleatòria todo o tempo. Como parte da evolução, algumas mudanças do código, ou as mutações, não fazem nenhuma diferença, algumas confer vantagens, e outro causam a doença. Além das mutações herdadas que contribuem ao risco de cancro, a mistura errada de ADN aleatório, acumulado muda em pilhas (somáticas) corporais enquanto nós envelhecemos igualmente contribuímos ao risco de cancro.

O estudo actual centrado sobre os caminhos genéticos que causam uma doença genética rara chamou a síndrome de Li-Fraumeni ou o LFS, que vêm com risco elevado para muitos cancros em famílias afetadas. Um tipo comum do cancro do LFS é osteosarcoma (cancro de osso), com muitos diagnosticado antes da idade de 30. Além do LFS, o osteosarcoma é o tipo o mais comum de cancro de osso em todas as crianças, e após a leucemia, a segunda causa principal da morte do cancro para elas.

Importante, aproximadamente 70 por cento de famílias do LFS têm uma mutação em sua versão do gene TP53, que é o modelo para a proteína p53, conhecida pela alcunha “o supressor do tumor.” Os formulários comuns do osteosarcoma, conduzidos por somático contra mutações herdadas, igualmente foram estudos passados perto pròxima ligados a p53 quando as mutações interferem com sua função.

As doenças genéticas raras como o LFS são bons modelos de estudo porque tendem a continuar de uma mudança em um único gene, ao contrário de muitos, sobrepor as mudanças consideradas em umas doenças comuns mais relacionadas, neste caso uns cancros de osso mais comuns, não-mais herdados. A modelagem baseada LFS-iPSC destaca a contribuição de p53 apenas ao osteosarcoma.

Combinando linhas do iPSC, e cancro de osso conduzido pelas mutações p53 em pacientes do LFS, a equipa de investigação revelou pela primeira vez que o cancro de osso do LFS resulta de um gene p53 overactive. Demasiado p53 em pilhas defactura chamou selectores dos osteoblasts abaixo de um gene, de H19, e de uma proteína relacionada, o decorin, que ajudaria de outra maneira as células estaminais maduras (diferencie) a se transformar osteoblasts normais.

A incapacidade das pilhas diferenciar-se fá-las vulneráveis aos erros genéticos que conduzem o cancro, desde que mais “stemness” significa uma tendência para o rapid, crescimento anormal considerado nos tumores. Uma característica trágica do osteosarcoma é a produção rápida, sujeita a erros de um osso mais fraco pelas pilhas defactura cancerígenos, onde um jovem quebra surpreendentemente um osso para revelar cancro undiagnosed, avançado.

A equipa de investigação encontrou que o gene H19 pode controlar uma rede de genes interconectados que ajustasse o balanço entre o crescimento da pilha e a resistência ao crescimento. Decorin é uma proteína que sejam parte do tecido conjuntivo como o osso, mas que igualmente joga um papel da sinalização, interagindo com os factores de crescimento para retardar a taxa que as pilhas dividem e multiplicam, a menos que desligado por demasiado p53.

“Nossas experiências mostraram aquela que restaura a expressão H19 impedida por demasiada “diferenciação protectora restaurada p53” dos osteoblasts aos eventos contrários do crescimento do tumor cedo sobre no cancro de osso,” disse o co-autor, Ihor Lemischka, PhD, director do instituto preto da célula estaminal da família dentro da Faculdade de Medicina de Icahn. “O trabalho tem implicações para o tratamento ou a prevenção futura de osteosarcoma LFS-associado, e possivelmente para todos os formulários do cancro de osso conduzidos pelas mutações p53, com o H19 e o p53 estabelecidos agora como alvos potenciais para as drogas futuras.”

Source:

The Mount Sinai Health System