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Promesse Neuve de prises de thérapie combiné pour traiter le cancer du sein de HER2-positive

La Résistance au traitement est un problème majeur dans le domaine de cancer. Même lorsqu'une demande de règlement fonctionne au commencement, les tumeurs trouvent souvent des moyens autour du traitement. Utilisant les lignées cellulaires humaines du sous-type de cancer du sein de HER2-positive, les chercheurs de l'École de Médecine d'UNC et du Centre de Lutte contre le Cancer Complet d'UNC Lineberger ont détaillé les voies étonnantes dont la résistance se manifeste et comment le vaincre avant qu'elle se produise.

La découverte, publiée aujourd'hui dans la CELLULE de tourillon Enregistre, fournit la preuve expérimentale pour le développement potentiel d'une thérapie combiné nouvelle pour le cancer du sein de HER2-positive. La combinaison comprend le lapatinib Approuvé par le FDA de médicament et un médicament expérimental neuf appelés un inhibiteur de bromodomain de PARI, qui fonctionne à côté de perturber l'expression des gènes particuliers.

Cette étude, une collaboration de l'Université 20 des chercheurs de la Caroline du Nord, est la première fois qu'un inhibiteur de bromodomain de PARI a été affiché pour éviter le début de la résistance aux médicaments tels que le lapatinib en cellules de cancer du sein.

« Cette recherche a été faite dans les lignées cellulaires du cancer du sein humain de HER2-positive, pas dans les patients ; mais les résultats sont très saisissants, » a dit Gary Johnson, PhD, Kenan A Discerné le Professeur et la présidence du service de la pharmacologie, du membre du Centre de Lutte contre le Cancer Complet d'UNC Lineberger, et de l'auteur supérieur du papier. « Les demandes de règlement de combinaison actuel sont testées dans différents modèles de souris de cancer du sein. Notre objectif est de produire un genre neuf de traitement qui pourrait aider des oncologistes à effectuer la réaction à la demande de règlement plus durable et durante des patients de cancer du sein. »

Le sous-type de HER2-positive représente 15 à 20 pour cent de tous les diagnostics de cancer du sein. Seulement environ un tiers de ces patients répondent bien au traitement normal. Mais même les patients qui répondent au commencement éventuellement développent la résistance. C'est un problème universel des médicaments qui visent les kinases appelées de protéines particulières qui pilotent la croissance tumorale. Les Kinases sont essentielles pour des activités cellulaires, telles que le mouvement, la division, et la signalisation à d'autres protéines pour introduire la survie et l'accroissement de cellules. Dans ce sous-type de cancer du sein, HER2 est la kinase primaire concernée dans l'accroissement de ces tumeurs. Quand il a bloqué avec du médicament comme le lapatinib, cellules cancéreuses ont des voies de venir à bout le barrage de route à l'aide d'autres kinases.

Tim Stuhlmiller, PhD, un boursier post-doctoral dans le laboratoire de Johnson et premier auteur du papier, expériences entreprises utilisant une technique pour déterminer l'activité de kinase à l'échelle mondiale dans tout un groupe de cellules données - une technologie que le laboratoire de Johnson avait précédemment développée.

Stuhlmiller pouvait voir ce qui est arrivé aux cellules cancéreuses humaines de HER2-positive une fois traité avec le lapatinib de l'inhibiteur HER2. Comme prévu, chaque lignée cellulaire a développé la résistance au médicament. Mais, étonnant, chaque lignée cellulaire a résisté dans différentes voies. Pas simplement un ou deux kinases lancées pour battre le lapatinib. Beaucoup de kinases ont répondu. Et elles n'étaient pas les mêmes kinases de la lignée cellulaire à la lignée cellulaire. Mais elles ont fait la même chose : elles se sont assurées que les cellules cancéreuses ont survécu et se sont développées.

« Elle était étonnante, » Stuhlmiller a dit. « Nous avons trouvé ce -règlement massif de beaucoup de différentes kinases qui pourraient remettre en service la voie principale de la signalisation HER2 ou la sauter entièrement. En fait, nous avons découvert que presque 20 pour cent du profil entier de l'expression du gène des cellules dysregulated quand nous avons traité les cellules avec le lapatinib. »

Les gènes de Dysregulated mènent aux quantités anormales de protéines. Ces protéines - les kinases - pilotent la résistance aux médicaments anticancéreux. Cette recherche suggère fortement qu'il y ait beaucoup de différentes voies que des cellules cancéreuses de HER2-positive peut compenser l'obstruction initiale de la protéine HER2. Ainsi, la désignation d'objectifs de toutes ces kinases particulières serait extrêmement difficile.

« À cause des préoccupations de toxicité, vous ne pourriez pas empêcher toutes ces kinases qui aident potentiellement des cellules cancéreuses à compenser face à un inhibiteur HER2, » Stuhlmiller avez dit. « Plus que vous essayez pour utiliser médicaments, plus serait pour toxique des patients et plus les gens de dose seraient capables tolérer inférieurs.

« De sorte que soit un message à emporter, » il a dit. « Mais le message principal est nous a employé un genre différent de médicament pour bloquer que réaction massive entière de kinase avant qu'il se soit jamais produit. »

Pour le ce, l'équipe de Johnson a utilisé un inhibiteur de bromodomain de PARI. Ce fait partie d'une classe de médicaments neuve cette des objectifs que les protéines ont concernés dans la transcription des gènes - quand des parties particulières d'ADN sont copiées dans l'ARN ; c'est la première étape dans la création des enzymes, telles que des kinases.

L'équipe de Johnson a testé plusieurs inhibiteurs de bromodomain de PARI, y compris un actuel dans les tests cliniques pour traiter des cancers de sang et un type de leucémie particulier. Pendant les expériences, l'équipe de Johnson a constaté que les inhibiteurs de bromodomain de PARI ont visé la transcription des gènes de la plupart des kinases responsables de la résistance. En combinant le lapatinib avec un inhibiteur de bromodomain de PARI, Stuhlmiller a constaté que la kinase HER2 a été bloquée, comme prévu. En Outre, le lancement massif de kinase que l'inhibition HER2 type suivie ne s'est jamais produite. Le deuxième médicament a supprimé la réaction de kinase.

« Nous l'avons bloqué avant qu'il pourrait se produire, » Stuhlmiller avons dit. « Dans chacune des cinq lignées cellulaires que nous avons testées, il n'y avait aucune cellule cancéreuse laissée parce que la thérapie combiné a bloqué leur accroissement. Essentiellement, nous avons effectué l'activité des biens de lapatinib. » En conséquence, les cellules cancéreuses ont été annihilées.

Le laboratoire de Johnson et leurs collaborateurs d'UNC fonctionnent actuel pour reproduire leurs découvertes dans des modèles animaux de cancer du sein de HER2-positive. Ils pensent que ces types de thérapies combiné vont être nécessaires pour éviter la résistance dans la clinique. Ils étudient également les effets des inhibiteurs PARIÉS de bromodomain sur d'autres sous-types de cancer du sein, tels que le cancer du sein triple-négatif, un autre sous-type il est difficile traiter que.

Source : Université de la Caroline du Nord