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Nuova promessa delle tenute di terapia di combinazione per la cura del cancro al seno di HER2-positive

La Resistenza alla terapia è un problema principale nel campo del cancro. Anche quando un trattamento inizialmente funziona, i tumori trovano spesso i modi intorno alla terapia. Facendo Uso delle linee cellulari umane del sottotipo del cancro al seno di HER2-positive, i ricercatori dal Centro Completo della Scuola di Medicina di UNC e del Cancro di UNC Lineberger hanno dettagliato i modi sorprendenti in cui la resistenza si manifesta e come sconfiggerlo prima che accadesse.

La scoperta, pubblicata oggi nella CELLA del giornale Riferisce, fornisce la prova sperimentale per lo sviluppo potenziale di una terapia innovatrice di combinazione per il cancro al seno di HER2-positive. La combinazione include il lapatinib Approvato dalla FDA della droga e una nuova droga sperimentale chiamati un inibitore del bromodomain di SCOMMESSA, che funziona interrompendo l'espressione dei geni specifici.

Questo studio, una collaborazione dell'Università 20 di ricercatori di North Carolina, è la prima volta un inibitore del bromodomain di SCOMMESSA è stato indicato per impedire l'inizio della resistenza alle droghe quale lapatinib in celle di cancro al seno.

“Questa ricerca è stata effettuata nelle linee cellulari di cancro al seno umano di HER2-positive, non in pazienti; ma i risultati sono molto notevoli,„ ha detto Gary Johnson, il PhD, Kenan Ha Distinto il Professor e la presidenza del dipartimento di farmacologia, del membro del Centro Completo del Cancro di UNC Lineberger e dell'autore senior del documento. “I trattamenti di combinazione corrente stanno provandi nei modelli differenti del mouse di cancro al seno. Il Nostro scopo è di creare un nuovo genere di terapia che potrebbe aiutare gli oncologi a rendere la risposta al trattamento più durevole e durando i pazienti di cancro al seno.„

Il sottotipo di HER2-positive rappresenta 15 - 20 per cento di tutte le diagnosi del cancro al seno. Soltanto circa un terzo di questi pazienti reagisce bene alla terapia standard. Ma anche i pazienti che inizialmente rispondono finalmente sviluppano la resistenza. Ciò è un problema universale delle droghe che mirano alle proteine specifiche chiamate chinasi che determinano la crescita del tumore. Le Chinasi sono essenziali per le attività cellulari, quali movimento, divisione e la segnalazione ad altre proteine promuovere la sopravvivenza e la crescita delle cellule. In questo sottotipo di cancro al seno, HER2 è la chinasi primaria in questione nella crescita di questi tumori. Quando ha bloccato con una droga come il lapatinib, cellule tumorali ha modi ottenere intorno al blocco stradale usando altre chinasi.

Tim Stuhlmiller, PhD, un collega postdottorale nel laboratorio di Johnson e primo autore del documento, esperimenti eseguiti facendo uso di una tecnica per determinare attività della chinasi su scala globale in tutto un gruppo di celle date - una tecnologia che il laboratorio di Johnson precedentemente aveva sviluppato.

Stuhlmiller poteva vedere che cosa è accaduto alle cellule tumorali umane di HER2-positive una volta trattato con il lapatinib dell'inibitore HER2. Come previsto, ogni linea cellulare ha sviluppato la resistenza alla droga. Ma, sorprendente, ogni linea cellulare ha resistito a nei modi diversi. Non appena una o due chinasi ha attivato il bordeggiare il lapatinib. Molte chinasi hanno risposto. E non erano le stesse chinasi dalla linea cellulare alla linea cellulare. Ma hanno fatto la stessa cosa: hanno assicurato che le cellule tumorali sopravvivessero a e si sono sviluppate.

“Era stupefacente,„ Stuhlmiller ha detto. “Abbiamo trovato questo su-regolamento massiccio di molte chinasi differenti che potrebbero riattivare la via principale di segnalazione HER2 o oltrepassarla interamente. Infatti, abbiamo scoperto che quasi 20 per cento di intero profilo dell'espressione genica delle cellule dysregulated quando abbiamo curato le celle con lapatinib.„

I geni di Dysregulated piombo agli importi anormali delle proteine. Queste proteine - le chinasi - determinano la resistenza alle droghe anticancro. Questa ricerca suggerisce forte che ci siano molti modi diversi cellule tumorali di HER2-positive che può compensare il bloccaggio iniziale della proteina HER2. Quindi, mirare a tutte queste chinasi specifiche sarebbe estremamente difficile.

“A causa delle preoccupazioni della tossicità, non potreste inibire tutte queste chinasi che potenzialmente aiutano le cellule tumorali a compensare di fronte ad un inibitore HER2,„ Stuhlmiller avete detto. “Più droghe che provate per usare, più tossico sarebbe per i pazienti e più bassa la gente della dose potrebbe tollerare.

“In modo che sia un messaggio netto,„ ha detto. “Ma il messaggio principale è noi ha usato un genere differente di droga per bloccare che intera risposta massiccia della chinasi prima che sia accaduto mai.„

Per il quel, il gruppo di Johnson ha usato un inibitore del bromodomain di SCOMMESSA. Fa parte di nuova classe di droghe che mira alle proteine in questione nella trascrizione del gene - quando le parti particolari di DNA sono copiate in RNA; ciò è il primo punto nella creazione degli enzimi, quali le chinasi.

Il gruppo di Johnson ha provato corrente parecchi inibitori del bromodomain di SCOMMESSA, compreso uno nei test clinici per trattare i cancri di sangue e un tipo specifico di leucemia. Durante gli esperimenti, il gruppo di Johnson ha trovato che gli inibitori del bromodomain di SCOMMESSA hanno mirato alla trascrizione del gene della maggior parte delle chinasi responsabili della resistenza. Combinando il lapatinib con un inibitore del bromodomain di SCOMMESSA, Stuhlmiller ha trovato che la chinasi HER2 è stata bloccata, come previsto. Inoltre, l'attivazione massiccia della chinasi che l'inibizione tipicamente seguita HER2 non è accaduto mai. La seconda droga ha soppresso la risposta della chinasi.

“La abbiamo bloccata prima che potrebbe accadere,„ Stuhlmiller abbiamo detto. “In tutte e cinque le linee cellulari che abbiamo provato, non c'erano cellule tumorali lasciate perché la terapia di combinazione ha bloccato la loro crescita. Essenzialmente, abbiamo fatto l'attività del bene durevole del lapatinib.„ Di conseguenza, le cellule tumorali sono state annientate.

Il laboratorio di Johnson ed i loro collaboratori di UNC corrente stanno funzionando per ripiegare i loro risultati nei modelli animali del cancro al seno di HER2-positive. Pensano che questi tipi di terapie di combinazione stiano andando essere necessari da impedire la resistenza nella clinica. Egualmente stanno studiando gli effetti degli inibitori SCOMMESSI del bromodomain su altri sottotipi del cancro al seno, quale cancro al seno triplo-negativo, un altro sottotipo che è difficile da trattare.

Sorgente: Università di North Carolina