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Promessa Nova das posses da terapia da combinação para tratar o cancro da mama de HER2-positive

A Resistência à terapia é um problema grave no campo do cancro. Mesmo quando um tratamento trabalha inicialmente, os tumores encontram frequentemente maneiras em torno da terapia. Usando linha celular humanas do subtipo do cancro da mama de HER2-positive, os pesquisadores do Centro Detalhado da Faculdade de Medicina de UNC e do Cancro de UNC Lineberger detalharam as maneiras surpreendentes em que a resistência manifesta e como o derrotar antes que aconteça.

A descoberta, publicada hoje na PILHA do jornal Relata, fornece a evidência experimental para a revelação potencial de uma terapia nova da combinação para o cancro da mama de HER2-positive. A combinação inclui o lapatinib aprovado FDA da droga e uma droga experimental nova chamados um inibidor do bromodomain da APOSTA, que trabalhe interrompendo a expressão de genes específicos.

Este estudo, uma colaboração da Universidade 20 de pesquisadores de North Carolina, é a primeira vez que um inibidor do bromodomain da APOSTA foi mostrado para impedir o início da resistência às drogas tais como o lapatinib em pilhas de cancro da mama.

“Esta pesquisa foi feita nas linha celular do cancro da mama humano de HER2-positive, não nos pacientes; mas os resultados são muito impressionantes,” disse Gary Johnson, PhD, Kenan Distinguiu o Professor e a cadeira do departamento da farmacologia, do membro do Centro Detalhado do Cancro de UNC Lineberger, e do autor superior do papel. “Os tratamentos da combinação estão sendo testados actualmente em modelos diferentes do rato do cancro da mama. Nosso objetivo é criar um tipo novo da terapia que poderia ajudar oncologistas a fazer a resposta ao tratamento mais durável e durando para pacientes de cancro da mama.”

O subtipo de HER2-positive esclarece 15 a 20 por cento de todos os diagnósticos do cancro da mama. Somente aproximadamente um terço destes pacientes respondem bem à terapia padrão. Mas mesmo os pacientes que respondem inicialmente eventualmente desenvolvem a resistência. Este é um problema universal das drogas que visam as proteínas específicas chamadas as quinase que conduzem o crescimento do tumor. As Quinase são essenciais para actividades celulares, tais como o movimento, a divisão, e a sinalização a outras proteínas promover a sobrevivência e o crescimento da pilha. Neste subtipo do cancro da mama, HER2 é a quinase preliminar envolvida no crescimento destes tumores. Quando obstruir com uma droga como o lapatinib, células cancerosas tem maneiras de obter em torno do corte de estrada usando outras quinase.

Tim Stuhlmiller, PhD, um companheiro pos-doctoral no laboratório de Johnson e primeiro autor do papel, experiências conduzidas usando uma técnica para determinar em uma escala global a actividade da quinase durante todo um grupo de pilhas dadas - uma tecnologia que o laboratório de Johnson desenvolvesse previamente.

Stuhlmiller podia ver o que aconteceu às células cancerosas humanas de HER2-positive quando tratado com o lapatinib do inibidor HER2. Como esperado, cada linha celular desenvolveu a resistência à droga. Mas, surpreendentemente, cada linha celular resistiu em maneiras diferentes. Não apenas uma ou dois quinase ativadas para bater o lapatinib. Muitas quinase responderam. E não eram as mesmas quinase da linha celular à linha celular. Mas fizeram a mesma coisa: asseguraram-se de que as células cancerosas sobrevivessem e cresceram-se.

“Era surpreendente,” Stuhlmiller disse. “Nós encontramos este acima-regulamento maciço de muitas quinase diferentes que poderiam reactivate o caminho principal da sinalização HER2 ou o contornear inteiramente. De facto, nós descobrimos que quase 20 por cento do perfil inteiro da expressão genética da pilha dysregulated quando nós tratamos as pilhas com o lapatinib.”

Os genes de Dysregulated conduzem às quantidades anormais de proteínas. Estas proteínas - as quinase - conduzem a resistência às drogas anticancerosas. Esta pesquisa sugere fortemente que haja muitas maneiras diferentes células cancerosas de HER2-positive que pode compensar o bloqueio inicial da proteína HER2. Assim, visar todas estas quinase específicas seria extremamente difícil.

“Devido aos interesses da toxicidade, você não poderia inibir todas estas quinase que ajudam potencial células cancerosas a compensar face a um inibidor HER2,” Stuhlmiller disse. “Mais drogas que você tenta se usar, mais tóxico seria para pacientes e mais baixos os povos da dose seriam capazes de tolerar.

“De modo que é uma mensagem neta,” disse. “Mas a mensagem principal foi nós usou um tipo diferente da droga para obstruir que resposta maciça inteira da quinase antes que aconteceu nunca.”

Para o esse, a equipe de Johnson usou um inibidor do bromodomain da APOSTA. É parte de uma classe nova de drogas que vise as proteínas envolvidas na transcrição do gene - quando as partes particulares do ADN são copiadas no RNA; esta é a primeira etapa na criação das enzimas, tais como quinase.

A equipe de Johnson testou diversos inibidores do bromodomain da APOSTA, incluindo um actualmente nos ensaios clínicos para tratar cancros de sangue e um tipo específico de leucemia. Durante experiências, a equipe de Johnson encontrou que os inibidores do bromodomain da APOSTA visaram a transcrição do gene da maioria das quinase responsáveis para a resistência. Combinando o lapatinib com um inibidor do bromodomain da APOSTA, Stuhlmiller encontrou que a quinase HER2 estêve obstruída, como previsto. Também, a activação maciça da quinase que a inibição HER2 tipicamente seguida nunca aconteceu. A segunda droga suprimiu a resposta da quinase.

“Nós obstruímo-la antes que poderia acontecer,” Stuhlmiller dissemos. “Em todas as cinco linha celular que nós testamos, não havia nenhuma célula cancerosa deixada porque a terapia da combinação obstruiu seu crescimento. Essencialmente, nós fizemos a actividade de bens do lapatinib.” Em conseqüência, as células cancerosas foram aniquiladas.

O laboratório de Johnson e seus colaboradores de UNC estão trabalhando actualmente para replicate seus resultados nos modelos animais do cancro da mama de HER2-positive. Pensam que estes tipos de terapias da combinação estão indo ser necessários para impedir a resistência na clínica. Igualmente estão estudando os efeitos de inibidores APOSTADOS do bromodomain em outros subtipos do cancro da mama, tais como o cancro da mama triplo-negativo, um outro subtipo que seja difícil de tratar.

Source: Universidade de North Carolina