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Nueva promesa de los asimientos de la terapia de la combinación para tratar el cáncer de pecho de HER2-positive

La Resistencia a la terapia es un problema grave en el campo del cáncer. Incluso cuando un tratamiento trabaja inicialmente, los tumores encuentran a menudo maneras alrededor de la terapia. Usando las variedades de células humanas del subtipo del cáncer de pecho de HER2-positive, los investigadores del Centro Completo de la Facultad de Medicina de UNC y del Cáncer de UNC Lineberger han detallado las maneras asombrosamente de las cuales la resistencia manifiesta y cómo derrotarlo antes de que suceso.

El descubrimiento, publicado hoy en la CÉLULA del gorrón Señala, proporciona las pruebas experimentales para el revelado potencial de una terapia nueva de la combinación para el cáncer de pecho de HER2-positive. La combinación incluye el lapatinib Aprobado por la FDA de la droga y una nueva droga experimental llamados un inhibidor del bromodomain de la APUESTA, que trabaja rompiendo la expresión de genes específicos.

Este estudio, una colaboración de la Universidad 20 de los investigadores de Carolina del Norte, es la primera vez que un inhibidor del bromodomain de la APUESTA se ha mostrado para prevenir el inicio de la resistencia a las drogas tales como lapatinib en células cancerosas del pecho.

“Esta investigación fue hecha en variedades de células del cáncer de pecho humano de HER2-positive, no en pacientes; pero los resultados son muy llamativos,” dijo Gary Johnson, Doctorado, Kenan Distinguió el Profesor y la silla del departamento de la farmacología, de la pieza del Centro Completo del Cáncer de UNC Lineberger, y del autor mayor del papel. “Los tratamientos de la combinación se están probando actualmente en diversos modelos del ratón del cáncer de pecho. Nuestra meta es crear una nueva clase de terapia que podría ayudar a oncólogos a hacer la reacción al tratamiento más duradera y durando para los enfermos de cáncer del pecho.”

El subtipo de HER2-positive explica el 15 a 20 por ciento de todas las diagnosis del cáncer de pecho. Solamente cerca de una mitad de estos pacientes responde bien a la terapia estándar. Pero incluso los pacientes que responden inicialmente eventual desarrollan resistencia. Éste es un problema universal de las drogas que apuntan las proteínas específicas llamadas las cinasas que impulsan incremento del tumor. Las Cinasas son esenciales para las actividades celulares, tales como movimiento, división, y transmisión de señales a otras proteínas ascender supervivencia e incremento de la célula. En este subtipo del cáncer de pecho, HER2 es la cinasa primaria implicada en el incremento de estos tumores. Cuando ha cegado con una droga como el lapatinib, células cancerosas tiene maneras de conseguir alrededor de la barricada usando otras cinasas.

Tim Stuhlmiller, Doctorado, becario postdoctoral en el laboratorio de Johnson y primer autor del papel, experimentos conducto usando una técnica para determinar actividad de la cinasa a escala mundial en un grupo de células dadas - una tecnología que el laboratorio de Johnson había desarrollado previamente.

Stuhlmiller podía ver qué suceso a las células cancerosas humanas de HER2-positive cuando estaba tratada con el lapatinib del inhibidor HER2. Como se esperaba, cada variedad de células desarrolló resistencia a la droga. Pero, asombrosamente, cada variedad de células resistió en maneras diferentes. No apenas uno o dos cinasas activadas para batir el lapatinib. Muchas cinasas respondieron. Y no eran las mismas cinasas de la variedad de células a la variedad de células. Pero hicieron la misma cosa: se aseguraron de que las células cancerosas sobrevivieran y crecieron.

“Era asombrosa,” Stuhlmiller dijo. “Encontramos esta hacia arriba-regla masiva de muchas diversas cinasas que podrían reactivar el camino principal de la transmisión de señales HER2 o desviarlo totalmente. De hecho, descubrimos que el casi 20 por ciento del perfil entero de la expresión génica de la célula dysregulated cuando tratamos las células con el lapatinib.”

Los genes de Dysregulated llevan a las cantidades anormales de proteínas. Estas proteínas - las cinasas - impulsan resistencia a las drogas anticáncer. Esta investigación sugiere fuertemente que haya muchas maneras diferentes que las células cancerosas de HER2-positive puede compensar el bloqueo inicial de la proteína HER2. Así, el alcance de todas estas cinasas específicas sería extremadamente difícil.

“Debido a las preocupaciones de la toxicidad, usted no podría inhibir todas estas cinasas que potencialmente ayudan a las células cancerosas a compensar frente a un inhibidor HER2,” Stuhlmiller dijo. “Cuanto más drogas que usted intenta utilizar, más tóxico sería para los pacientes y más inferior la gente de la dosis sería capaz de tolerar.

“De modo que sea un mensaje para llevar,” él dijo. “Solamente el mensaje principal es nosotros utilizó una diversa clase de droga para cegar que reacción masiva entera de la cinasa antes de que suceso nunca.”

Para ese, las personas de Johnson utilizaron un inhibidor del bromodomain de la APUESTA. Es parte de una nueva clase de drogas que apunte las proteínas implicadas en la transcripción del gen - cuando las partes determinadas de DNA se copian en el ARN; éste es el primer paso de progresión en la creación de enzimas, tales como cinasas.

Las personas de Johnson probaron varios inhibidores del bromodomain de la APUESTA, incluyendo uno actualmente en juicios clínicas para tratar cánceres de sangre y un tipo específico de leucemia. Durante experimentos, las personas de Johnson encontraron que los inhibidores del bromodomain de la APUESTA apuntaron la transcripción del gen la mayor parte de las cinasas responsables de resistencia. Combinando el lapatinib con un inhibidor del bromodomain de la APUESTA, Stuhlmiller encontró que la cinasa HER2 fue cegada, según lo previsto. También, la activación masiva de la cinasa que nunca suceso la inhibición típicamente seguida HER2. La segunda droga suprimió la reacción de la cinasa.

“La cegamos antes de que podría suceso,” Stuhlmiller dijimos. “En las cinco variedades de células que probamos, no había células cancerosas dejadas porque la terapia de la combinación cegó su incremento. Esencialmente, hicimos la actividad del artículo del lapatinib.” Como consecuencia, aniquilaron a las células cancerosas.

El laboratorio de Johnson y sus colaboradores de UNC están trabajando actualmente para replegar sus conclusión en los modelos animales del cáncer de pecho de HER2-positive. Piensan que estos tipos de terapias de la combinación van a ser necesarios prevenir resistencia en la clínica. También están estudiando los efectos de los inhibidores APOSTADOS del bromodomain sobre otros subtipos del cáncer de pecho, tales como cáncer de pecho triple-negativo, otro subtipo que sea difícil de tratar.

Fuente: Universidad de Carolina del Norte