Certaines mutations d'ARID1a sensibilisent quelques tumeurs aux médicaments d'inhibiteur de PARP

Les mutations dans ARID1a, qui sont courants dans beaucoup de types de cancer, perturbent le réglage des dégâts d'ADN en cellules cancéreuses, permettant au cancer de progresser. Ce gène peut également être un talon d'Achille en traitant certaines tumeurs, selon une équipe de recherche au centre de lutte contre le cancer de DM Anderson d'Université du Texas.

L'étude, publiée dans la découverte de cancer, découverte que certaines mutations dans ARID1a (protéine domaine-contenante interactive riche en À 1a), un gène récent impliqué dans l'étape progressive de cancer, sensibilisent quelques tumeurs aux médicaments d'inhibiteur de PARP, tels que l'olaparib, le veliparib et les BMN673, qui bloquent des voies de réglage des dégâts d'ADN.

« Nos résultats affichés, en particulier dans les cellules déficientes d'ARID1a, les inhibiteurs de PARP sont plus efficaces qu'en d'autres cellules cancéreuses, » dit Guang Peng, M.D., Ph.D, professeur adjoint, prévention contre le cancer clinique, et auteur supérieur de l'étude. « Basé sur le mécanisme que nous avons découvert, nous proposons une approche neuve pour viser ces cellules cancéreuses de mutant. »

Selon l'atlas de génome de cancer, ARID1a est fréquemment subi une mutation en travers de beaucoup de types de cancer, et est le plus couramment le gène muté dans un sous-ensemble de cancer ovarien connu sous le nom de carcinome à cellules claires, avec plus de 50 pour cent de tumeurs contenant l'altération de gène. Des taux de mutation élevés d'ARID1a sont également trouvés dans le carcinome, le cancer gastrique, le carcinome hépatocellulaire et le cancer du sein utérins d'endométrioïde, notamment.

ARID1a est une composante du composé de SWI/SNF, un groupe de protéines qui fonctionnent pour permuter la structure qui dispense l'ADN, connue sous le nom de chromatine. Ce composé est également important pour réorganiser cette structure quand l'ADN est endommagé, de sorte que les machines cellulaires puissent dépanner. Quand ARID1a est détruit ou subi une mutation, les cellules cancéreuses détruisent de la capacité de détecter et rectifier les dégâts d'ADN.

Dans cette étude l'équipe recensée, pour la première fois, le mécanisme précis par lequel ARID1a joue un rôle dans la réaction des dégâts d'ADN. Leurs découvertes ont indiqué qu'il agit l'un sur l'autre avec ATR, une protéine avec des rôles réputés dans le réglage des dégâts, et les aides dispensent la structure d'ADN au site des dégâts.

Sans fonctionnement normal d'ARID1a, le réglage des dégâts d'ADN n'est pas exécuté en tant qu'efficacement, et les cellules cancéreuses sont plus sensibles aux traitements qui perturbent davantage des voies critiques de réglage, telles que des inhibiteurs de PARP. Utilisant des lignées cellulaires de cancer ainsi que des modèles de souris, l'équipe a prouvé que les inhibiteurs de PARP sont plus efficaces aux cellules tumorales de massacre avec la perte ou la mutation d'ARID1a.

Les découvertes ajoutent ARID1a à un groupe de gènes comprenant le BRCA1 et le BRCA2 qui s'entretiennent un pouvoir de destruction sélecteur aux inhibiteurs de PARP une fois mutés.

Ceci représente ce qui pourrait être un objectif thérapeutique important, en particulier pour des patients de carcinome à cellules claires où la demande de règlement normale n'est pas aussi efficace que dans d'autres sous-types de cancer ovarien, explique Peng. L'étude met en valeur l'importance d'employer l'information génomique pour guider le traitement du cancer et pour recenser des demandes de règlement plus précises pour différents patients.

Cependant, pas toutes les mutations d'ARID1a sont égal produit et pas toutes influenceront ses fonctionnements de la même manière.

« Nous devons recenser quelles régions de cette protéine sont critiques pour la réaction et le réglage des dégâts d'ADN, car pas tous les patients présentant des mutations d'ARID1a seront sensibles aux inhibiteurs de PARP, » dit Peng.

Leurs travaux futurs se concentreront sur classifier ces mutations ainsi que recenser d'autres voies sélecteur aux cellules cibles avec des mutations dans ARID1a ou membres de remplacement du composé de SWI/SNF.

Source:

University of Texas M. D. Anderson Cancer Center