Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

Determinate mutazioni di ARID1a sensibilizzano alcuni tumori alle droghe dell'inibitore di PARP

Le mutazioni in ARID1a, che sono comuni in molti tipi del cancro, interrompono la riparazione di danno del DNA in cellule tumorali, permettendo che il cancro progredisca. Questo gene può anche essere un tallone di Achille quando tratta determinati tumori, secondo un gruppo dei ricercatori al centro del Cancro di Anderson di MD dell'università del Texas.

Lo studio, pubblicato nella scoperta del Cancro, ha scoperto che determinate mutazioni in ARID1a (di proteina dominio-contenente interattiva ricca 1a), un gene recentemente implicato nella progressione del cancro, sensibilizzano alcuni tumori alle droghe dell'inibitore di PARP, quali olaparib, veliparib e BMN673, che bloccano le vie della riparazione di danno del DNA.

“I nostri risultati indicati, specialmente nelle celle carenti di ARID1a, gli inibitori di PARP sono più efficaci di in altre cellule tumorali,„ dice Guang Peng, M.D., Ph.D, assistente universitario, prevenzione del cancro clinica ed autore senior dello studio. “Basato sul meccanismo che abbiamo scoperto, proponiamo un nuovo approccio per l'ottimizzazione delle queste cellule tumorali mutanti.„

Secondo l'atlante del genoma del Cancro, ARID1a è subito una mutazione frequentemente attraverso molti tipi del cancro ed è il gene il più comunemente mutato in un sottoinsieme di cancro ovarico conosciuto come chiaramente carcinoma delle cellule, con oltre 50 per cento dei tumori che contengono le alterazioni del gene. Le alte tariffe di mutazione di ARID1a egualmente sono trovate nel carcinoma uterino del endometrioid, nel cancro gastrico, nel carcinoma epatocellulare e nel cancro al seno, tra l'altro.

ARID1a è una componente del complesso di SWI/SNF, un gruppo di proteine che funzionano per riorganizzare la struttura che organizza il DNA, conosciuta come cromatina. Questo complesso è egualmente importante per la riorganizzazione della questa struttura quando il DNA è danneggiato, di modo che il macchinario cellulare può fare le riparazioni. Quando ARID1a è perso o subito una mutazione, le cellule tumorali perdono una certa capacità di percepire e correggere il danno del DNA.

In questo studio il gruppo identificato, per la prima volta, il meccanismo preciso da cui ARID1a svolge un ruolo nella risposta di danno del DNA. I loro risultati hanno rivelato che interagisce con ATR, una proteina con i ruoli ben noti nella riparazione di danno e le guide organizzano la struttura del DNA al sito di danno.

Senza funzione normale di ARID1a, la riparazione di danno del DNA non è eseguita come efficientemente e le cellule tumorali sono più sensibili alle terapie che più ulteriormente interrompono le vie critiche della riparazione, quali gli inibitori di PARP. Facendo uso delle linee cellulari del cancro come pure dei modelli del mouse, il gruppo ha indicato che gli inibitori di PARP sono sensibilmente più efficaci alle celle del tumore di uccisione con perdita o la mutazione di ARID1a.

I risultati aggiungono ARID1a ad un gruppo di geni compreso BRCA1 e BRCA2 quei confer una mortalità selettiva agli inibitori di PARP una volta mutati.

Ciò rappresenta che cosa potrebbe essere un obiettivo terapeutico importante, specialmente per la chiara cella i pazienti di carcinoma che in cui il trattamento standard non è efficace quanto in altri sottotipi del cancro ovarico, spiega Peng. Lo studio evidenzia l'importanza di usando le informazioni genomiche per guidare la terapia del cancro e per identificare i trattamenti più precisi per i diversi pazienti.

Tuttavia, non tutte le mutazioni di ARID1a sono uguale creato e non tutte urteranno le sue funzioni allo stesso modo.

“Dobbiamo identificare quali regioni di questa proteina sono critiche per la risposta e la riparazione di danno del DNA, poichè non tutti i pazienti con le mutazioni di ARID1a saranno sensibili agli inibitori di PARP,„ dice Peng.

I loro lavori futuri metteranno a fuoco sulla classificazione delle quelle mutazioni come pure sull'identificazione degli altri modi selettivamente alle cellule bersaglio con le mutazioni in ARID1a o nei membri supplenti del complesso di SWI/SNF.

Source:

University of Texas M. D. Anderson Cancer Center