Determinadas mutações de ARID1a sensibilizam alguns tumores às drogas do inibidor de PARP

As mutações em ARID1a, que são comuns em muitos tipos do cancro, interrompem o reparo de dano do ADN nas células cancerosas, permitindo que o cancro progrida. Este gene pode igualmente ser um salto de Achilles ao tratar determinados tumores, de acordo com uma equipe dos pesquisadores no centro do cancro da DM Anderson da Universidade do Texas.

O estudo, publicado na descoberta do cancro, descobriu que determinadas mutações em ARID1a (proteína decontenção interactiva Em-rica 1a), um gene implicado recentemente na progressão do cancro, sensibilizam alguns tumores às drogas do inibidor de PARP, tais como o olaparib, o veliparib e os BMN673, que obstruem caminhos do reparo de dano do ADN.

“Nossos resultados mostrados, particularmente nas pilhas deficientes de ARID1a, os inibidores de PARP são mais eficazes do que em outras células cancerosas,” diz Guang Peng, M.D., Ph.D, professor adjunto, prevenção do cancro clínica, e autor superior do estudo. “Baseado no mecanismo que nós descobrimos, nós propor uma aproximação nova para visar estas células cancerosas do mutante.”

De acordo com o atlas do genoma do cancro, ARID1a é transformado freqüentemente através de muitos tipos do cancro, e é o gene o mais geralmente transformado em um subconjunto do cancro do ovário conhecido como claramente a carcinoma da pilha, com sobre 50 por cento dos tumores que contêm alterações do gene. As taxas altas da mutação de ARID1a são encontradas igualmente na carcinoma uterina do endometrioid, no cancro gástrica, na carcinoma hepatocelular e no cancro da mama, entre outros.

ARID1a é um componente do complexo de SWI/SNF, um grupo de proteínas que trabalham para rearranjar a estrutura que organiza o ADN, conhecida como a cromatina. Este complexo é igualmente importante para reorganizar esta estrutura quando o ADN é danificado, de modo que a maquinaria celular possa fazer reparos. Quando ARID1a é perdido ou transformado, as células cancerosas perdem alguma capacidade para detectar e corrigir dano do ADN.

Neste estudo a equipe identificada, pela primeira vez, o mecanismo preciso por que ARID1a joga um papel na resposta de dano do ADN. Seus resultados revelaram que interage com o ATR, uma proteína com papéis conhecidos no reparo de dano, e as ajudas organizam a estrutura do ADN no local de dano.

Sem função normal de ARID1a, o reparo de dano do ADN não é executado como eficientemente, e as células cancerosas são mais sensíveis às terapias que interrompem mais caminhos críticos do reparo, tais como inibidores de PARP. Usando linha celular do cancro assim como modelos do rato, a equipe mostrou que os inibidores de PARP são significativamente mais eficazes em pilhas do tumor da matança com perda ou mutação de ARID1a.

Os resultados adicionam ARID1a a um grupo de genes que incluem BRCA1 e BRCA2 esses confer uma mortalidade selectiva aos inibidores de PARP quando transformados.

Este representa o que poderia ser um alvo terapêutico principal, particularmente para os pacientes claros da carcinoma da pilha onde o tratamento padrão não é tão eficaz quanto em outros subtipos do cancro do ovário, explica Peng. O estudo destaca a importância de usar a informação genomic para guiar a terapia do cancro e para identificar uns tratamentos mais precisos para pacientes individuais.

Contudo, não todas as mutações de ARID1a são igual criado e não todos impactarão suas funções da mesma forma.

“Nós precisamos de identificar que regiões desta proteína são críticas para a resposta e o reparo de dano do ADN, porque não todos os pacientes com mutações de ARID1a serão sensíveis aos inibidores de PARP,” dizem Peng.

Seu trabalho futuro focalizará em classificar aquelas mutações assim como em identificar outras maneiras selectivamente às pilhas de alvo com mutações em ARID1a ou em membros alternativos do complexo de SWI/SNF.

Source:

University of Texas M. D. Anderson Cancer Center