Ciertas mutaciones de ARID1a sensibilizan algunos tumores a las drogas del inhibidor de PARP

Las mutaciones en ARID1a, que son comunes en muchos tipos del cáncer, rompen la reparación del daño de la DNA en células cancerosas, permitiendo que el cáncer progrese. Este gen puede también ser un talón de Aquiles al tratar ciertos tumores, según personas de investigadores en El Doctor en Medicina centro de la Universidad de Texas del cáncer de Anderson.

El estudio, publicado en descubrimiento del cáncer, descubrió que ciertas mutaciones en ARID1a (proteína dominio-que contiene interactiva En-rica 1a), un gen implicado recientemente en la progresión del cáncer, sensibilizan algunos tumores a las drogas del inhibidor de PARP, tales como olaparib, veliparib y BMN673, que ciegan caminos de la reparación del daño de la DNA.

“Nuestros resultados mostrados, determinado en las células deficientes de ARID1a, los inhibidores de PARP son más efectivos que en otras células cancerosas,” dice Guang Peng, M.D., Ph.D, profesor adjunto, prevención de cáncer clínica, y autor mayor del estudio. “Basado en el mecanismo que hemos descubierto, proponemos una nueva aproximación para apuntar a estas células cancerosas del mutante.”

Según el atlas del genoma del cáncer, ARID1a se transforma con frecuencia a través de muchos tipos del cáncer, y es el gen lo más común posible transformado de un subconjunto de cáncer ovárico conocido como claramente carcinoma de la célula, con sobre el 50 por ciento de tumores que contienen cambios del gen. Los altos regímenes de la mutación de ARID1a también se encuentran en carcinoma uterino del endometrioid, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular y cáncer de pecho, entre otros.

ARID1a es un componente del complejo de SWI/SNF, un grupo de las proteínas que trabajan para cambiar la estructura que ordena la DNA, conocida como cromatina. Este complejo es también importante para reorganizar esta estructura cuando se daña la DNA, de modo que la maquinaria celular pueda reparar. Cuando se pierde o se transforma ARID1a, las células cancerosas pierden una cierta capacidad de detectar y de corregir daño de la DNA.

En este estudio las personas determinadas, por primera vez, el mecanismo exacto por el cual ARID1a desempeña un papel en la reacción del daño de la DNA. Sus conclusión revelaron que obra recíprocamente con ATR, una proteína con papeles bien conocidos en la reparación del daño, y las ayudas ordenan la estructura de la DNA en el sitio del daño.

Sin la función normal de ARID1a, la reparación del daño de la DNA no se realiza como eficientemente, y las células cancerosas son más sensibles a las terapias que rompen más lejos caminos críticos de la reparación, tales como inhibidores de PARP. Usando variedades de células del cáncer así como modelos del ratón, las personas mostraron que los inhibidores de PARP son más efectivos en las células del tumor de la matanza con baja o la mutación de ARID1a.

Las conclusión agregan ARID1a a un grupo de genes incluyendo BRCA1 y BRCA2 que consulten una mortalidad selectiva a los inhibidores de PARP cuando están transformados.

El representa qué podría ser un objetivo terapéutico importante, determinado para los pacientes sin obstrucción del carcinoma de la célula donde no está tan efectivo el tratamiento estándar como en otros subtipos del cáncer ovárico, explica a Peng. El estudio destaca la importancia de usar la información genomic para conducir terapia del cáncer y para determinar tratamientos más exactos para los pacientes individuales.

Sin embargo, no todas las mutaciones de ARID1a son igual creado y no todas afectarán sus funciones de la misma manera.

“Necesitamos determinar qué regiones de esta proteína son críticas para la reacción y la reparación del daño de la DNA, pues no todos los pacientes con mutaciones de ARID1a serán sensibles a los inhibidores de PARP,” dicen a Peng.

Su trabajo futuro se centrará en clasificar esas mutaciones así como determinar otras maneras selectivamente a las células de objetivo con mutaciones en ARID1a o las piezas alternas del complejo de SWI/SNF.

Source:

University of Texas M. D. Anderson Cancer Center