Les découvertes ont pu mener aux demandes de règlement pour la douleur chronique provoquée par le dommage au nerf

les demandes de règlement Non-narcotiques pour la douleur chronique qui fonctionnent bien dans les gens, pas simplement souris, sont douloureusement nécessaires. Tirant de la génétique humaine de douleur, une équipe internationale aboutie par l'hôpital pour enfants de Boston explique une voie de briser le cycle de l'hypersensibilité de douleur sans développement de dépendance, de tolérance ou d'effets secondaires.

Leurs découvertes, 17 juin rapporté dans le neurone de tourillon, ont pu mener aux demandes de règlement pour des états de douleur chronique provoqués par le dommage au nerf, tel que la neuropathie périphérique diabétique (DPN) et la névralgie goujon-herpétique (PHN), ainsi que l'inflammation chronique, comme l'arthrite rhumatoïde. Les traitements actuels fournissent le soulagement de la douleur signicatif dans seulement environ 15 pour cent de patients.

« La plupart des médicaments anti-douleur qui ont été vérifiés au cours de la dernière décennie ont échoué dans des essais humains de la phase II en dépit de se comporter bien dans des modèles animaux, » des notes Clifford Woolf, DM, PhD, directeur de centre de F.M. Kirby Neurobiology des enfants de Boston et un chercheur de Co-sénior sur l'étude avec Michael Costigan, PhD. « Ici, nous avions l'habitude des découvertes génétiques humaines pour guider notre recherche du début. »

En 2006, Costigan, Woolf et collègues ont montré en médicament de nature ces gens avec des variantes du gène pour le cyclohydrolase de GTP (GCH1)--environ 2 pour cent de la population--soyez nettement à plus à faible risque pour la douleur chronique. GCH1 est nécessaire pour synthétiser le tetrahydrobiopterin de protéine (BH4), et les gens avec les variantes GCH1 produisent moins de BH4 après lésion nerveuse. Ceci a proposé que BH4 règle la sensibilité de douleur.

« Nous avons voulu employer des moyens pharmacologiques d'obtenir le même effet que la variante de gène, » dit Alban Latremoliere, PhD, aussi du centre de Kirby des enfants de Boston, qui a abouti l'étude actuelle avec Woolf et Costigan.

Dans une approche de « décompilation », les chercheurs ont modélisé la biologie humaine chez les souris. Ils ont prouvé la première fois que les souris avec les nerfs sensoriels divisés produisent BH4 excessif, battu à l'extérieur par les cellules nerveuses blessées elles-mêmes et par des macrophages--les cellules immunitaires qui infiltrent ont endommagé les nerfs et le tissu enflammé. Les souris conçues pour effectuer l'excès BH4 avaient intensifié la sensibilité de douleur même lorsqu'elles étaient non endommagées, proposant que BH4 soit suffisant pour produire la douleur. Du revers, les souris qui ne pouvaient pas génétiquement produire BH4 dans leurs nerfs sensoriels avaient diminué l'hypersensibilité de douleur après lésion nerveuse périphérique.

« Nous avons alors demandé, si nous pourrions réduire la production de BH4 utilisant un médicament, pourrions nous provoquer la réduction de douleur ? » dit Latremoliere.

La réponse était oui. Les chercheurs ont bloqué la production BH4 utilisant un médicament particulièrement conçu qui vise la réductase de sepiapterin (SPR), une enzyme principale qui effectue BH4. Le médicament réduit l'hypersensibilité de douleur induite la lésion nerveuse (ou en accompagnant l'inflammation) mais n'a pas affecté la douleur nociceptive--la sensation protectrice de douleur qui nous aide à éviter des blessures.

Soulagement de la douleur de réglage fin

Puisque BH4 est en activité partout dans le fuselage, avec des rôles majeurs dans le cerveau et les vaisseaux sanguins, l'objectif de n'importe quelle demande de règlement serait de composer en bas de la production BH4 excessive, mais de ne pas l'éliminer entièrement. Latremoliere et collègues ont montré cela bloquant la production BH4 minimale toujours permise de SPR par une voie indépendante et la douleur réduite sans entraîner neural ou effets secondaires cardiovasculaires.

« Nos découvertes proposent que l'inhibition de SPR soit une approche viable à réduire l'hypersensibilité clinique de douleur, » dit Woolf. « Elles prouvent également que la génétique humaine peut nous aboutir aux voies nouvelles de la maladie que nous pouvons sonder mécaniste dans des modèles animaux, nous aboutissant aux objectifs les plus adaptés pour le développement humain de médicament. »

Source:

Boston Children's Hospital