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Os resultados podiam conduzir aos tratamentos para a dor crônica causada por dano do nervo

os tratamentos Não-narcóticos para a dor crônica que trabalham bem nos povos, não apenas ratos, são gravemente necessários. Seleccionando da genética humana da dor, uma equipe internacional conduzida pelo hospital de crianças de Boston demonstra uma maneira de quebrar o ciclo da hipersensibilidade da dor sem a revelação do apego, da tolerância ou dos efeitos secundários.

Seus resultados, relatados o 17 de junho no neurônio do jornal, podiam conduzir aos tratamentos para as condições crônicas da dor causadas por dano do nervo, tal como a neuropatia periférica do diabético (DPN) e a nevralgia cargo-herpetic (PHN), assim como à inflamação crônica, como a artrite reumatóide. Os tratamentos actuais fornecem o alívio das dores significativo em somente aproximadamente 15 por cento dos pacientes.

“A maioria de medicamentações de dor que foram testadas na última década falharam em experimentações humanas da fase II apesar da execução bem nos modelos animais,” notas Clifford Woolf, DM, PhD, director do centro do F.M. Kirby Neurobiologia das crianças de Boston e um investigador co-superior no estudo com o Michael Costigan, PhD. “Aqui, nós usamos resultados genéticos humanos para guiar desde o início nossa busca.”

Em 2006, Costigan, Woolf e os colegas mostraram na medicina da natureza esse pessoa com variações do gene para o cyclohydrolase de GTP (GCH1)--aproximadamente 2 por cento da população--esteja em um risco marcada mais baixo para a dor crônica. GCH1 é necessário sintetizar o tetrahydrobiopterin da proteína (BH4), e os povos com variações GCH1 produzem menos BH4 após ferimento do nervo. Isto sugeriu que BH4 regulasse a sensibilidade de dor.

“Nós quisemos usar meios farmacológicos obter o mesmo efeito que a variação do gene,” diz Albán Latremoliere, PhD, também do centro do Kirby das crianças de Boston, que conduziu o estudo actual junto com Woolf e Costigan.

“Em uma aproximação da engenharia reversa”, os pesquisadores modelaram a biologia humana nos ratos. Mostraram primeiramente que os ratos com os nervos sensoriais separados produzem BH4 excessivo, agitado para fora pelas pilhas de nervo feridas elas mesmas e por macrófagos--pilhas imunes que infiltram os nervos danificados e o tecido inflamado. Os ratos projetados para fazer o excesso BH4 tinham aumentado a sensibilidade de dor mesmo quando estavam ilesos, sugerindo que BH4 fosse suficiente para produzir a dor. Em outros lado, os ratos que eram genetically incapazes de produzir BH4 em seus nervos sensoriais tinham diminuído a hipersensibilidade da dor após ferimento periférico do nervo.

“Nós pedimos então, se nós poderíamos reduzir a produção de BH4 usando uma droga, poderíamos nós causar a redução da dor?” diz Latremoliere.

A resposta era yes. Os pesquisadores obstruíram a produção BH4 usando uma droga especificamente projetada que visasse o reductase do sepiapterin (SPR), uma enzima chave que fizesse BH4. A droga reduziu a hipersensibilidade da dor induzida o ferimento do nervo (ou pelo acompanhamento da inflamação) mas não afectou a dor nociceptive--a sensação protectora da dor que nos ajuda a evitar ferimento.

Ajustando o alívio das dores

Porque BH4 é activo por todo o lado no corpo, com papéis importantes no cérebro e nos vasos sanguíneos, o objetivo de todo o tratamento seria discar abaixo da produção BH4 excessiva, mas não a eliminar inteiramente. Latremoliere e os colegas mostraram aquele que obstrui a produção BH4 mínima ainda permitida de SPR com um caminho separado e reduziram a dor sem causar efeitos secundários neurais ou cardiovasculares.

“Nossos resultados sugerem que a inibição de SPR seja uma aproximação viável a reduzir a hipersensibilidade clínica da dor,” dizem Woolf. “Igualmente mostram que a genética humana pode nos conduzir aos caminhos novos da doença que nós podemos sondar mechanistically nos modelos animais, conduzindo nos aos alvos os mais apropriados para a revelação humana da droga.”

Source:

Boston Children's Hospital