Las conclusión podían llevar a los tratamientos para el dolor crónico causado por daño del nervio

los tratamientos No-narcóticos para el dolor crónico que trabajan bien en gente, no apenas ratones, son dolorido necesarios. Extrayendo de genética humana del dolor, las personas internacionales llevadas por el hospital de niños de Boston demuestran una manera de romper el ciclo de la hipersensibilidad del dolor sin el revelado del apego, de la tolerancia o de los efectos secundarios.

Sus conclusión, denunciadas el 17 de junio en la neurona del gorrón, podían llevar a los tratamientos para las condiciones crónicas del dolor causadas por daño del nervio, tal como neuropatía periférica diabética (DPN) y neuralgia poste-herpética (PHN), así como a la inflamación crónica, como artritis reumatoide. Los tratamientos actuales ofrecen alivio del dolor significativo en el solamente cerca de 15 por ciento de pacientes.

“La mayoría de las medicaciones para el dolor que se han probado en la última década han fallado en juicios humanas de la fase II a pesar de la ejecución bien en los modelos animales,” las notas Clifford Woolf, Doctor en Medicina, doctorado, director del centro de F.M. Kirby Neurobiology de los niños de Boston y un investigador co-mayor en el estudio con Michael Costigan, doctorado. “Aquí, utilizamos conclusión genéticas humanas para conducir nuestra búsqueda desde el principio.”

En 2006, Costigan, Woolf y los colegas mostraron en remedio de la naturaleza a esa gente con las variantes del gen para el cyclohydrolase de GTP (GCH1)--el cerca de 2 por ciento de la población--esté en marcado más poco arriesgado para el dolor crónico. GCH1 es necesario sintetizar el tetrahydrobiopterin de la proteína (BH4), y la gente con las variantes GCH1 produce menos BH4 después de daño del nervio. Esto sugirió que BH4 regule sensibilidad de dolor.

“Quisimos utilizar medios farmacológicos de conseguir el mismo efecto que la variante del gen,” dice a Alban Latremoliere, doctorado, también del centro de Kirby de los niños de Boston, que llevó el estudio actual junto con Woolf y Costigan.

En una aproximación de la “ingeniería reversa”, los investigadores modelaron la biología humana en ratones. Primero mostraron que los ratones con los nervios sensoriales separados producen BH4 excesivo, agitado fuera por las células nerviosas heridas ellos mismos y por los macrófagos--células inmunes que infiltran los nervios dañados y el tejido inflamado. Los ratones dirigidos para hacer el exceso BH4 habían aumentado la sensibilidad de dolor incluso cuando eran ilesos, sugiriendo que BH4 es suficiente producir dolor. En la parte negativa, los ratones que no podían genético producir BH4 en sus nervios sensoriales habían disminuido hipersensibilidad del dolor después de daño periférico del nervio.

“Entonces pedimos, si podríamos reducir la producción de BH4 usando una droga, podríamos nosotros causar la reducción del dolor?” dice Latremoliere.

La respuesta era sí. Los investigadores cegaron la producción BH4 usando una droga específicamente diseñada que apunta la reductasa del sepiapterin (SPR), una enzima dominante que hace BH4. La droga redujo la hipersensibilidad del dolor inducida el daño del nervio (o acompañando la inflamación) pero no afectó a dolor nociceptivo--la sensación protectora del dolor que nos ayuda a evitar daño.

Ajustar alivio del dolor

Porque BH4 es activo por todo la carrocería, con papeles importantes en el cerebro y los vasos sanguíneos, la meta de cualquier tratamiento sería marcar abajo de la producción excesiva BH4, pero no eliminarla totalmente. Latremoliere y los colegas mostraron eso que cegaba la producción mínima todavía permitida BH4 de SPR con un camino separado y redujeron dolor sin causar efectos secundarios de los nervios o cardiovasculares.

“Nuestras conclusión sugieren que la inhibición de SPR sea una aproximación viable a reducir hipersensibilidad clínica del dolor,” dicen Woolf. “También muestran que la genética humana puede llevarnos a los caminos nuevos de la enfermedad que podemos sondar mecánico en los modelos animales, llevándonos a los objetivos más convenientes para el revelado humano de la droga.”

Source:

Boston Children's Hospital