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L'étude explique le potentiel de l'approche neuve pour trier des variantes du gène BRCA1

Les patients recherchant la certitude dans les tests génétiques reçoivent souvent un résultat embarrassant. On apprennent qu'elles transportent une « variante d'importance inconnue » d'un gène maladie-joint. De telles variantes pourraient -- ou ne pourrait pas également -- augmentez le risque de maladie.

Une étude publiée dans le numéro de juin de la génétique de tourillon a caractérisé presque 2000 variantes du gène cancer-associé BRCA1 de sein, expliquant le potentiel d'une approche neuve pour trier qui les variantes sont nuisibles et qui sont inoffensives.

Puisque les tests génétiques emploient de plus en plus un multi-gène plus complet et un entier-génome ordonnançant des méthodes, il devient plus courant pour que les patients apprennent qu'elles transportent une variante d'importance inconnue. Par exemple, une étude 2014 a montré que 42 pour cent de patients de cancer du sein qui ont reçu des résultats d'un test génétique héréditaire de cancer de 25 gènes ont transporté une variante d'importance inconnue dans un des gènes balayés.

« Il n'y a pas beaucoup que vous pouvez faire avec cette information, à moins qu'inquiétude, » indique l'auteur important Lea Starita de l'université de Washington. « Nous espérons réduire une partie de l'incertitude en pilotant des technologies avant pour le test fonctionnel efficace des variantes de gène. »

L'équipe a employé le gène BRCA1 comme cas de test pour leur approche parce que plus est connu au sujet des fonctionnements et des variantes de séquence du BRCA1 que beaucoup d'autres gènes liés à la maladie.

Normalement, indicatifs BRCA1 pour une protéine qui règle comment le fuselage répare des mutations d'ADN. Les gens qui transportent une variante BRCA1 (maladie-jointe) pathogène connue ont un plus gros risque de sein et de cancers ovariens parce que la protéine codée est défectueuse ; elle ne règle pas correctement la réparation de l'ADN et permet à des mutations de cancérigène de s'accumuler.

Mais pas toutes les variantes BRCA1 sont pathogènes. Les scientifiques ne peuvent pas habituellement dire si une variante de gène s'entretient un risque de maladie plus élevé jusqu'à ce qu'assez de gens avec la variante aient été recensés pour permettre l'analyse statistique de leurs régimes de la maladie. Pour des variantes extrêmement rares ou seules, de telles études pourraient ne jamais être possibles.

Pour comprendre plus au sujet des variantes neuves ou rares, les auteurs proposés une approche qui n'examine pas directement des risques de maladie, mais mesure au lieu le fonctionnement du produit de la protéine du gène. La protéine codée est vérifiée avec les analyses relativement simples de laboratoire qui mesurent si la protéine maintient ses rôles biologiques normaux. En réalisant beaucoup de milliers de ces essais immédiatement, les biologistes peuvent évaluer toutes les variantes possibles d'un gène rapidement et efficacement. Cette méthode d'exécuter des analyses de fonctionnement de protéine dans un format massivement parallèle est « lecture mutationnelle profonde appelée. »

De tels essais en laboratoire ne sont pas des mesures parfaites de si ou non une variante particulière est fonctionnelle. Par exemple, les protéines se comportent parfois différemment à l'intérieur du corps humain qu'elles font dans une éprouvette, un organisme de laboratoire, ou une cellule s'élevant dans une assiette. Mais un grand nombre de caractéristiques produites par de telles expériences sont encore utiles aux chercheurs. Par exemple, une base de données d'information fonctionnelle a pu les aider pour donner la priorité à des variantes pour des études plus détaillées, ou pour fournir des catégories préliminaires des variantes neuf découvertes.

Dans cette étude, l'équipe a combiné des caractéristiques de deux tests différents d'une partie fondamentale de la protéine BRCA1 appelée le domaine de SONNERIE. Environ 58 pour cent d'affect pathogène connu de BRCA1variants la présente partie de la protéine. Un des tests a mesuré la capacité du domaine de SONNERIE de fixer les balises appelées d'ubiquitine de petites protéines à d'autres protéines. Le deuxième test a mesuré si le domaine de SONNERIE pourrait gripper à une partie d'une autre protéine BARD1 appelé quand les deux protéines ont été produites dans une cellule de levure. Si le BRCA1 ne peut pas gripper à BARD1, il n'évite plus la formation de tumeur. Les caractéristiques des deux analyses massivement parallèles étaient en grande partie compatibles avec des études précédentes.

Des rayures combinées des tests massivement parallèles ont été également employées pour prévoir des résultats du soi-disant « étalon-or » des analyses BRCA1 fonctionnelles. Ce test plus complet évalue la capacité de la protéine BRCA1 intégrale de régler la réparation de l'ADN en cellules, et est la mesure des corrélations de ce meilleur avec le risque de maladie dans les patients. Les chercheurs ont trouvé qu'ils pourraient employer des caractéristiques de l'échographie mutationnelle profonde pour prévoir comment une variante exécuterait dans le test d'étalon-or. Les prévisions effectuées de cette façon étaient essentiellement plus fiables que ceux ont effectué par les méthodes de calcul très utilisées qui sont actuel employées dans des études génomiques pour prévoir la gravité des mutations.

Starita avertit que bien que les résultats montrent la promesse remarquable, les caractéristiques ne sont pas encore opérationnelles dans la clinique. Les « cliniciens ne peuvent pas employer les caractéristiques en isolation pour effectuer des conclusions au sujet d'une variante, » dit Starita. « Notre modèle, basé sur des données expérimentales, est un meilleur facteur prédictif des effets des mutations que ceux basés sur des méthodes purement de calcul, mais il n'est toujours pas parfait. »

L'équipe travaille sur des approches de grande puissance relatives pour d'autres gènes. Par exemple, beaucoup de variants génétiques liés à l'autisme sont situés en gènes qui modifient l'emballage de l'ADN dans une chromatine appelée de forme compacte. Les chercheurs développent des analyses massif-parallèles pour la chromatine transformant qui pourrait être employée pour évaluer le fonctionnement de beaucoup de variantes autisme-associées.

Les chercheurs emploient également des technologies neuves de retouche de génome pour produire des milliers de variants génétiques directement dans les génomes des cellules s'élevant dans la culture. Ces technologies permettraient beaucoup d'autres tests biochimiques de fonctionnement de protéine -- comme l'interaction protéine-protéine, la catalyse d'enzymes, et la stabilité de protéine -- pour être exécuté à d'énormes écailles, même pour les gènes relativement mauvais caractérisés.

« Car le dépistage génétique devient meilleur marché et plus complet, nous aurons besoin d'un grand choix d'approches pour traduire le déluge des caractéristiques génétiques en information pratique sur différents risques pour la santé, » dit Starita. « Les échographies mutationnelles profondes sont un outil à aider à répondre à ce besoin urgent. »

Source:

Genetics Society of America