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Lo studio dimostra il potenziale di nuovo approccio per selezionare le varianti del gene BRCA1

I pazienti che cercano la certezza nelle prove genetiche ricevono spesso un risultato imbrazzante. Molti imparano che portano “una variante di importanza sconosciuta„ di un gene malattia-collegato. Tali varianti potrebbero -- o non potrebbe ugualmente -- aumenti il rischio di malattia.

Uno studio pubblicato nell'emissione di giugno della genetica del giornale ha caratterizzato quasi 2000 varianti del gene Cancro-associato BRCA1 del petto, dimostranti il potenziale di nuovo approccio per selezionare che le varianti sono nocive e che sono inoffensivi.

Poiché le prove genetiche sempre più usano il multi-gene più completo e il intero-genoma che ordinano i metodi, sta diventando più comune affinchè i pazienti impari che portano una variante di importanza sconosciuta. Per esempio, uno studio 2014 ha mostrato che 42 per cento dei pazienti di cancro al seno che hanno ricevuto risultati da una prova genetica del cancro ereditario di 25 geni hanno portato una variante di importanza sconosciuta in uno dei geni scanditi.

“Non c' è molto che possiate fare con questi informazioni, a meno che preoccupazione,„ dice l'autore principale Lea Starita dell'università di Washington. “Speriamo di diminuire alcuna dell'incertezza determinando le tecnologie di andata per la prova funzionale efficiente delle varianti del gene.„

Il gruppo ha usato il gene BRCA1 come banco di prova per il loro approccio perché più è conosciuto circa le funzioni e le varianti di sequenza di BRCA1 che molti altri geni connessi con la malattia.

Normalmente, codici BRCA1 per una proteina che regolamenta come l'organismo ripara le mutazioni del DNA. La gente che porta una variante (malattia-collegata) patogena conosciuta BRCA1 ha un elevato rischio del petto e dei cancri ovarici perché la proteina codificata è difettosa; non riesce a regolamentare correttamente la riparazione del DNA e che permette che le mutazioni cancerogene si accumulino.

Ma non tutte le varianti BRCA1 sono patogene. Gli scienziati non possono dire solitamente se una variante del gene conferisce un più alto rischio di malattia fino ad identificare abbastanza gente con la variante per permettere l'analisi statistica delle loro tariffe di malattia. Per le varianti estremamente rare o uniche, tali studi hanno potuto mai non essere possibili.

Per capire più circa le nuove o varianti rare, gli autori hanno proposto un approccio che direttamente non esamina i rischi di malattia, ma invece misura la funzione del prodotto della proteina del gene. La proteina codificata è provata con le analisi relativamente semplici del laboratorio che misurano se la proteina conserva le sue funzioni biochimiche normali. Eseguendo molte migliaia di queste prove immediatamente, i biologi possono valutare rapidamente ed efficientemente tutte le varianti possibili di un gene. Questo metodo di esecuzione delle analisi di funzione della proteina in un formato in maniera massiccia parallelo è chiamato “scansione mutational profondo.„

Tali prove di laboratorio non sono le misure perfette di indipendentemente da fatto che una variante particolare è funzionale. Per esempio, le proteine a volte si comportano diversamente dentro il corpo umano che fanno in una provetta, in un organismo del laboratorio, o in una cella che cresce in un piatto. Ma un gran numero di dati generati da tali esperimenti sono ancora utili ai ricercatori. Per esempio, un database di informazioni funzionali ha potuto aiutarli per dare la priorità alle varianti per gli studi più dettagliati, o per fornire le classificazioni preliminari delle varianti recentemente scoperte.

In questo studio, i dati combinati gruppo da due prove differenti di una parte fondamentale della proteina BRCA1 hanno chiamato il dominio dell'ANELLO. Intorno 58 per cento dell'influenza patogena conosciuta di BRCA1variants questa parte della proteina. Una delle prove ha misurato la capacità del dominio dell'ANELLO di fissare le piccole proteine chiamate tag di ubiquitin ad altre proteine. La seconda prova ha misurato se il dominio dell'ANELLO potrebbe legare alla parte di un'altra proteina chiamata BARD1 quando entrambe le proteine sono state prodotte in una cella di lievito. Se BRCA1 non può legare a BARD1, più non impedisce la formazione del tumore. I dati da entrambe le analisi in maniera massiccia parallele erano in gran parte coerenti con gli studi precedenti.

I punteggi combinati dalle prove in maniera massiccia parallele egualmente sono stati usati per predire i risultati dal cosiddetto “sistema monetario aureo„ delle analisi funzionali BRCA1. Questa prova più completa valuta la capacità della proteina integrale BRCA1 di regolamentare la riparazione del DNA in celle ed è la misura componenti di quel meglio con il rischio di malattia in pazienti. I ricercatori hanno trovato che potrebbero usare i dati dalla scansione mutational profonda per predire come una variante avrebbe eseguito nella prova di sistema monetario aureo. Le previsioni fatte in questo modo erano sostanzialmente più affidabili di quelle hanno fatto con i metodi di calcolo ampiamente usati che corrente sono utilizzati negli studi genomica per predire la severità delle mutazioni.

Starita avverte che sebbene i risultati mostrino la promessa notevole, i dati non sono ancora pronti per usare nella clinica. “I clinici non possono usare i dati in isolamento per fare le conclusioni circa una variante,„ dice Starita. “Il nostro modello, in base ai dati sperimentali, è un migliore preannunciatore degli effetti delle mutazioni che quelli basati sui metodi puramente di calcolo, ma non è ancora perfetto.„

Il gruppo sta lavorando agli approcci su grande scala relativi per altri geni. Per esempio, molte varianti genetiche collegate ad autismo sono situate in geni che alterano l'imballaggio del DNA in un modulo compatto chiamato cromatina. I ricercatori stanno sviluppando le analisi massiccio-parallele per cromatina che ricostruisce che potrebbe essere usata per valutare la funzione di molte varianti autismo-associate.

I ricercatori egualmente stanno usando il nuovo genoma che modificano le tecnologie per creare migliaia di varianti genetiche direttamente nei genoma delle celle che crescono nella cultura. Queste tecnologie permetterebbero molte altre prove biochimiche della funzione della proteina -- quali interazione della proteina-proteina, la catalisi degli enzimi e la stabilità della proteina -- per essere eseguito ai disgaggi enormi, anche per i geni relativamente male caratterizzati.

“Poichè il test genetico diventa sia più economico che più completo, avremo bisogno di vari approcci di tradurre l'allagamento dei dati genetici in informazioni pratiche sui diversi rischi sanitari,„ dice Starita. “Le scansioni mutational profonde sono uno strumento da contribuire a soddisfare questo bisogno urgente.„

Source:

Genetics Society of America