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El estudio demuestra potencial de la nueva aproximación para arreglar variantes del gen BRCA1

Los pacientes que buscan certeza en pruebas genéticas reciben a menudo un resultado desconcertante. Muchos aprenden que llevan una “variante de la significación desconocida” de un gen enfermedad-conectado. Tales variantes pudieron -- o no pudo igualmente -- aumente el riesgo de la enfermedad.

Un estudio publicado en la aplicación de junio la genética del gorrón caracterizó casi 2000 variantes del gen cáncer-asociado BRCA1 del pecho, demostrando el potencial de una nueva aproximación para arreglar que las variantes son dañinas y que son inofensivos.

Porque las pruebas genéticas utilizan cada vez más un multi-gen más completo y el entero-genoma que ordenan métodos, está llegando a ser más común para que los pacientes aprendan que llevan una variante de la significación desconocida. Por ejemplo, un estudio 2014 mostró que el 42 por ciento de los enfermos de cáncer del pecho que recibieron los resultados de una prueba genética del cáncer hereditario de 25 genes llevó una variante de la significación desconocida en uno de los genes explorados.

“No hay mucho que usted puede hacer con esta información, a menos que preocupación,” dice el pasto Starita del autor importante de la universidad de Washington. “Esperamos reducir algo de la incertidumbre impulsando las tecnologías delanteras para la prueba funcional eficiente de las variantes del gen.”

Las personas utilizaron el gen BRCA1 como caso de prueba para su aproximación porque más se sabe sobre las funciones y las variantes de la serie de BRCA1 que muchos otros genes asociados a enfermedad.

Normalmente, claves BRCA1 para una proteína que regula cómo la carrocería repara mutaciones de la DNA. La gente que lleva una variante (enfermedad-conectada) patógena sabida BRCA1 tiene un riesgo más alto del pecho y de cánceres ováricos porque la proteína codificada es defectuosa; no puede regular correctamente la reparación de la DNA y permite que las mutaciones cancerígenas acumulen.

Pero no todas las variantes BRCA1 son patógenas. Los científicos no pueden informar generalmente si consulta una variante del gen un riesgo más alto de la enfermedad hasta que hayan determinado a suficiente personas con la variante para permitir el análisis estadístico de sus regímenes de la enfermedad. Para las variantes extremadamente raras o únicas, tales estudios pudieron nunca ser posibles.

Para entender más sobre nuevas o raras variantes, los autores propusieron una aproximación que no examina directamente riesgos de la enfermedad, sino que por el contrario miden la función del producto de la proteína del gen. La proteína codificada se prueba con los análisis relativamente simples del laboratorio que calibran si la proteína conserva sus funciones bioquímicas normales. Realizando muchos millares de estas pruebas inmediatamente, los biólogos pueden fijar todas las variantes posibles de un gen de manera rápida y eficiente. Este método de realizar análisis de la función de la proteína en un formato masivo paralelo se llama “exploración mutacional profunda.”

Tales pruebas de laboratorio no son dimensiones perfectas de independientemente de si una variante determinada es funcional. Por ejemplo, las proteínas se comportan a veces diferentemente dentro del cuerpo humano que hacen en un tubo de ensayo, un organismo del laboratorio, o una célula que crece en un plato. Pero una gran cantidad de los datos generados por tales experimentos son todavía útiles a los investigadores. Por ejemplo, una base de datos de la información funcional podía ayudarles para dar prioridad a las variantes para estudios más detallados, o para ofrecer clasificaciones preliminares de variantes nuevamente descubiertas.

En este estudio, los datos combinados las personas a partir de dos diversas pruebas de una parte fundamental de la proteína BRCA1 llamaron el dominio del ANILLO. El alrededor 58 por ciento de la influencia patógena sabida de BRCA1variants esta parte de la proteína. Una de las pruebas midió la capacidad del dominio del ANILLO de sujetar las pequeñas proteínas llamadas las etiquetas del ubiquitin a otras proteínas. La segunda prueba midió si el dominio del ANILLO podría atar a la parte de otra proteína llamada BARD1 cuando ambas proteínas fueron producidas en una célula de levadura. Si BRCA1 no puede atar a BARD1, previene no más la formación del tumor. Los datos de ambos análisis masivo paralelos eran en gran parte constantes con estudios anteriores.

Las muescas combinadas de las pruebas masivo paralelas también fueron utilizadas para predecir resultados del supuesto “patrón oro” de los análisis funcionales BRCA1. Esta prueba más completa fija la capacidad de la proteína integral BRCA1 de regular la reparación de la DNA en células, y es la dimensión los correlativos de ese mejor con riesgo de la enfermedad en pacientes. Los investigadores encontraron que podrían utilizar datos de la exploración mutacional profunda para predecir cómo una variante se realizaría en la prueba del patrón oro. Las predicciones hechas de esta manera eran substancialmente más seguras que ésas hicieron por los métodos de cómputo ampliamente utilizados que se utilizan actualmente en estudios genomic para predecir la severidad de mutaciones.

Starita advierte que aunque los resultados muestren promesa notable, los datos no son todavía prontos para usar en la clínica. Los “clínicos no pueden utilizar los datos en el aislamiento para hacer conclusiones sobre una variante,” dice Starita. “Nuestro modelo, sobre la base de datos experimentales, es un mejor calculador de los efectos de mutaciones que ésos basados en métodos puramente de cómputo, pero todavía no es perfecto.”

Las personas están trabajando en las aproximaciones en grande relacionadas para otros genes. Por ejemplo, muchas variantes genéticas conectadas al autismo están situadas en los genes que alteran el empaquetado de la DNA en una forma compacta llamada cromatina. Los investigadores están desarrollando los análisis masivo-paralelos para la cromatina que remodela que se podría utilizar para fijar la función de muchas variantes autismo-asociadas.

Los investigadores también están utilizando el nuevo genoma que corrigen tecnologías para crear millares de variantes genéticas directamente en los genomas de las células que crecen en cultura. Estas tecnologías permitirían muchas otras pruebas bioquímicas de la función de la proteína -- por ejemplo la acción recíproca de la proteína-proteína, la catálisis de la enzima, y la estabilidad de la proteína -- para ser realizado en las escalas enormes, incluso para los genes relativamente mal caracterizados.

“Pues las pruebas genéticas llegan a ser más baratas y más completas, necesitaremos una variedad de aproximaciones traducir el diluvio de datos genéticos a la información práctica sobre riesgos para la salud individuales,” dice Starita. Las “exploraciones mutacionales profundas son una herramienta a ayudar a cubrir esta necesidad urgente.”

Source:

Genetics Society of America