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Lo studio può piombo alle efficaci strategie antimicrobiche del trattamento per la gente con il diabete incontrollato

Gli scienziati occidentali della riserva di caso possono scoprire un meccanismo molecolare che colloca nell'infezione pericolosa di moto nei piedi e nelle mani che accadono spesso con il diabete incontrollato. Sembra che l'alto zucchero di sangue liberi le molecole distruttive che interferiscono con le difese naturali del infezione-control dell'organismo.

Le molecole nocive - dicarbonilici - sono prodotti della scomposizione di glucosio che interferiscono con infezione-gestire i peptidi antimicrobici conosciuti come beta-defensins. Il gruppo occidentale della riserva di caso scoperto come due dicarbonilici - methylglyoxal (MgO) e gliossale (GO) - alterano la struttura dei peptidi umani beta-defensin-2 (hBD-2), zoppicare la loro capacità di combattere l'infiammazione e l'infezione.

I loro risultati in vitro del laboratorio, che compaiono questa settimana in PLOS UNO, potrebbero infine contribuire le comprensioni importanti nelle droghe antimicrobiche di sviluppo e di miglioramento del peptide per la gente con il diabete che ha le infezioni e ferite di duro control che sono lente guarire.

“Se i nostri risultati sostengono negli esperimenti in vivo sugli animali di futuro ed in tessuti umani, avremo prova solida per come questo meccanismo del dicarbonile funziona nella regolazione del diabete incontrollato per indebolire la funzione hBD-2 e quello dell'altro beta-defensins,„ ha detto l'autore Wesley senior M. Williams, il PhD, che ha condotto la ricerca nel dipartimento delle scienze biologiche, banco di Case Western Reserve University di odontoiatria.

Primo l'autore Janna Kiselar, PhD, concorda. “I nostri risultati in vitro da solo potrebbero avere un impatto significativo sullo sviluppo di strategie antimicrobiche più efficaci del trattamento per i pazienti con il diabete incontrollato,„ ha detto Kiselar, l'assistente regista e l'istruttore al centro per Proteomics e bioinformatica, scuola di medicina di Case Western Reserve University. “I risultati egualmente sottolineano l'importanza di abbassamento dello zucchero di sangue alto e di conservazione sotto il controllo.„

Critica alla ricerca erano l'analisi spettrale di massa (LCMSMS) e l'in vitro, esperimenti della capsula di Petri al banco di laboratorio. L'analisi spettrale di massa comprende interpretare un reticolo nella distribuzione degli ioni da un ente della materia, conosciuto come la massa e poi le diverse molecole sono identificate all'interno di un intervallo (o del segmento) della massa, conosciuto come gli spettri di massa.

Kiselar e Williams hanno collaborato sugli esperimenti che hanno paragonato gli spettri di massa, il potenziale di batterico-uccisione e l'abilità d'attrazione immune di hBD-2 dicarbonile-trattato a hBD-2 non trattato. Questo beta-defensin inizialmente è stato esposto alle attività di due dicarbonilici chiave - MgO e VA, di cui tutt'e due sono conosciuti per aumentare di esseri umani con l'alto zucchero di sangue. L'analisi spettrale di massa ha indicato che il MgO era il più reattivo dei due dicarbonilici, in modo dall' batterio-uccisione successiva e gli esperimenti chemiotattici sono stati eseguiti esponendo hBD-2 al MgO.

In primo luogo i ricercatori hanno paragonato gli spettri di massa per il hBD-2 dicarbonile-esposto a hBD-2 non trattato. Nel hBD-2 dicarbonile-esposto, hanno trovato che oltre all'associazione a parecchi altri residui dell'amminoacido, il dicarbonile irreversibilmente lega positivamente a due - gli amminoacidi fatti pagare dell'arginina hanno individuato vicino alla superficie del peptide hBD-2. L'importanza delle cariche positive o negative in una proteina è che possono influenzare significativamente la funzione della proteina.

L'effetto di queste spese dell'arginina è sostanziale perché possono influenzare come quella proteina interagisce con altra composti e con le celle, compreso i batteri. L'aumento o fare diminuire la carica positiva o della carica negativa in una proteina potrebbe alterare la funzione di quella proteina, secondo dove quelle spese sono situate all'interno della proteina.

Dopo, i ricercatori confrontati dicarbonile-hanno trattato hBD-2 a hBD-2 non trattato nella loro capacità di uccidere i batteri gram-negativi. Il hBD-2 non trattato è abbastanza efficace nell'uccisione dei batteri gram-negativi, mentre hBD-2 dicarbonile-esposto notevolmente ha alterato questa capacità dei defensin di fermare l'assalto violento dei batteri.

“Nella capsula di Petri di hBD-2 trattata con dicarbonile, abbiamo veduto i approssimativamente 50 per cento di riduzione della capacità di hBD-2 di inibire la crescita o uccidere i batteri,„ Williams ha detto. “Era una perdita significativa di funzione ed abbiamo veduto abbastanza visivamente questo effetto. Gli esperimenti sono stati ripetuti periodi multipli facendo uso di parecchi ceppi batterici ed abbiamo trovato una perdita di funzione in tutti i casi. Stabilisce che la funzione antimicrobica stesse impedicenda significativamente dal dicarbonile del MgO.„

Per concludere, i ricercatori hanno esaminato gli effetti di MgO sul ruolo critico di hBD-2 in una risposta di sistema immunitario della fase iniziale. Defensins quale hBD-2 non solo impedisce l'entrata nell'organismo dei microbi, quali i batteri ed i virus, ma egualmente inviano un avviso al sistema immunitario circa l'invasore. Le funzionalità adattabili ed innate del sistema immunitario possono poi ora identificare il microbo per la distruzione e nel futuro. Il lavoro di Defensins, in parte, con il chemoattraction delle celle immuni specifiche per attivare la fase seguente della risposta immunitaria, ha chiamato l'immunità adattabile.

Per verificare l'effetto di chemoattraction, Kiselar e Williams, in collaborazione con George Dubyak, PhD, professore della fisiologia e della biofisica, hanno esaminato gli effetti di dicarbonile sulle capacità di chemoattraction di hBD-2. Solitamente, le celle immuni umane specifiche sono rispondenti ed attirate da hBD-2. Nelle celle esposte al hBD-2 MgO-trattato, il beta-defensin ha perso molta della sua capacità di iniziare il chemoattraction.

Per quanto riguarda i punti seguenti nella ricerca, gli studi nei modelli animali o i tessuti umani saranno necessari verificare i risultati in vitro circa gli effetti nocivi di dicarbonile sulla beta-defensin famiglia dei peptidi antimicrobici, specialmente fra la gente con il diabete che ha alto zucchero di sangue incontrollato, conosciuto comunemente come l'iperglicemia. Ulteriormente, i peptidi antimicrobici umani all'infuori del beta-defensins possono anche essere influenzati negativamente tramite un attacco del dicarbonile, così diminuendo sia le loro funzioni antimicrobiche che chemoattractive.

“L'organismo ha meccanismi di difesa contro le molecole quale dicarbonile, ma con una malattia cronica quale il diabete, l'efficacia di questi meccanismi di difesa responsabili della conservazione dei livelli del dicarbonile sotto controllo può essere sopraffatta,„ Williams ha detto. “Il risultato può essere capitalizzazione del dicarbonile che potrebbe finalmente sopraffare la capacità di beta-defensins efficacemente di gestire l'infiammazione e l'infezione.„

Per ora, il controllo dello zucchero di sangue con la dieta e la medicina possono giudicare i dicarbonile-beta defensins dinamici alla campata. Il bisogno è grande per lo sviluppo di efficaci peptidi e droghe e farmaci antimicrobici di antihyperglycemia con i meno o gli effetti secondari più tollerabili che contribuirebbero a neutralizzare la via del dicarbonile.

“Circa 29,1 milione Americani - 9,3 per cento - hanno diabete,„ Williams ha detto. “Queste sono persone che potrebbero trarre giovamento da efficacia migliore di beta-defensin funzione. Esattamente come questo sarà fatto rimane mal definito attualmente, ma controllo dello zucchero di sangue, con lo stile di vita cambia (esercizio e dieta) o farmaco, sia un approccio logico all'infezione di minimizzazione in diabete. Speriamo che i nostri risultati contribuiscano ad una soluzione.„

Source:

Case Western Reserve University School of Medicine