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O estudo pode conduzir às estratégias antimicrobiais eficazes do tratamento para povos com diabetes descontrolado

Os cientistas ocidentais da reserva do caso podem ter descoberto um mecanismo molecular que se ajuste na infecção perigosa do movimento nos pés e nas mãos que ocorrem frequentemente com diabetes descontrolado. Parece que o açúcar no sangue alto desencadeia as moléculas destrutivas que interferem com as defesas naturais do infecção-controle do corpo.

As moléculas prejudiciais - dicarbonyls - são os produtos de decomposição da glicose que interferem com o infecção-controlo dos peptides antimicrobiais conhecidos como beta-defensins. A equipe ocidental da reserva do caso descoberta como dois dicarbonyls - methylglyoxal (MGO) e glyoxal (GO) - alteram a estrutura (hBD-2) dos peptides beta-defensin-2 humanos, mancando sua capacidade para lutar a inflamação e a infecção.

Seus resultados do laboratório in vitro, que aparecem esta semana em PLOS UM, poderiam finalmente contribuir introspecções importantes em drogas antimicrobiais tornando-se e de aumentação do peptide para os povos com diabetes que têm as infecções e as feridas do duro-à-controle que são lentas curar.

“Se nossos resultados sustentam nas experiências in vivo animais do futuro e em tecidos humanos, nós teremos a evidência contínua para como este mecanismo do dicarbonyl trabalha no ajuste de diabetes descontrolado para enfraquecer a função hBD-2, e isso do outro beta-defensins,” disse autor Wesley superior M. Williams, o PhD, que conduziu a pesquisa no departamento de ciências biológicas, escola ocidental da universidade da reserva do caso da medicina dental.

Primeiro autor Janna Kiselar, PhD, coincide. “Nossos in vitro resultados apenas poderiam ter um impacto significativo na revelação de umas estratégias antimicrobiais mais eficazes do tratamento para pacientes com diabetes descontrolado,” disse Kiselar, o director-adjunto e o instrutor no centro para Proteomics e a bioinformática, encaixota a Faculdade de Medicina ocidental da universidade da reserva. “Os resultados igualmente sublinham a importância de abaixar o açúcar no sangue alto e de mantê-lo sob o controle.”

Crítica à pesquisa era a análise espectral em massa (LCMSMS) e in vitro, experiências do prato de petri no banco de laboratório. A análise espectral em massa envolve interpretar um teste padrão na distribuição dos íons por um corpo da matéria, conhecido como a massa, e as moléculas individuais são identificadas então dentro de uma escala (ou do segmento) da massa, conhecido como espectros em massa.

Kiselar e Williams colaboraram nas experiências que compararam os espectros em massa, o potencial da bacteriano-matança e a capacidade deatracção imune de hBD-2 dicarbonyl-tratado com o hBD-2 não tratado. Este beta-defensin inicialmente foi expor às actividades de dois dicarbonyls chaves - MGO e VAI, ambo são sabidos para aumentar nos seres humanos com açúcar no sangue alto. A análise espectral em massa mostrou que o MGO era o mais reactivo dos dois dicarbonyls, assim que a bactéria-matança subseqüente e as experiências quimiotácticas foram executadas expor hBD-2 ao MGO.

Primeiramente os investigador compararam os espectros em massa para o hBD-2 dicarbonyl-expor com o hBD-2 não tratado. No hBD-2 dicarbonyl-expor, encontraram que além do que a ligação a diversos outros resíduos do ácido aminado, o dicarbonyl liga irreversìvel a dois positivamente - os ácidos aminados cobrados da arginina localizaram perto da superfície do peptide hBD-2. A importância de cargas positivas ou negativas em uma proteína é que podem significativamente influenciar a função da proteína.

O efeito destas cargas da arginina é substancial porque podem influenciar como essa proteína interage com a outro compostos e com as pilhas, incluindo as bactérias. Aumentar ou diminuir a carga positiva ou a carga negativa em uma proteína poderiam alterar a função dessa proteína, segundo onde aquelas cargas são ficadas situadas dentro da proteína.

Em seguida, os investigador comparados dicarbonyl-trataram hBD-2 a hBD-2 não tratado em sua capacidade para matar as bactérias relvado-negativas. O hBD-2 não tratado é bastante eficaz em matar as bactérias relvado-negativas, quando hBD-2 dicarbonyl-expor danificou extremamente esta capacidade dos defensin para parar a ofensiva das bactérias.

“No prato de petri de hBD-2 tratado com o dicarbonyl, nós vimos uns aproximadamente 50 por cento da redução na capacidade de hBD-2 para inibir o crescimento ou matar as bactérias,” Williams disse. “Era uma perda significativa de função, e nós vimos este efeito bastante visualmente. As experiências foram repetidas épocas múltiplas usando diversas tensões bacterianas, e nós encontramos uma perda de função em todos os casos. Estabelece que a função antimicrobial estava impedida significativamente pelo dicarbonyl do MGO.”

Finalmente, os investigador examinaram os efeitos do MGO no papel crítico de hBD-2 em uma resposta de sistema imunitário da fase inicial. Defensins tal como hBD-2 não somente para inibir a entrada no corpo dos micróbios, tais como as bactérias e os vírus, mas igualmente afixa um alerta ao sistema imunitário sobre o invasor. As características adaptáveis e inatas do sistema imunitário podem então identificar o micróbio para a destruição agora e no futuro. O trabalho de Defensins, na parte, com o chemoattraction de pilhas imunes específicas a fim activar a fase seguinte da resposta imune, chamou a imunidade adaptável.

Para testar o efeito do chemoattraction, Kiselar e Williams, em colaboração com George Dubyak, PhD, professor da fisiologia e da biofísica, examinaram os efeitos do dicarbonyl nas capacidades do chemoattraction de hBD-2. Geralmente, as pilhas imunes humanas específicas são responsivas e atraídas por hBD-2. Nas pilhas expor ao hBD-2 MGO-tratado, o beta-defensin perdeu muita de sua capacidade para iniciar o chemoattraction.

Quanto para aos passos seguintes na pesquisa, os estudos nos modelos animais ou os tecidos humanos serão necessários verificar in vitro os resultados sobre os efeitos prejudiciais do dicarbonyl na beta-defensin família de peptides antimicrobiais, particularmente entre os povos com o diabetes que têm açúcar no sangue alto descontrolado, conhecido geralmente como a hiperglicemia. Adicionalmente, os peptides antimicrobiais humanos diferentes do beta-defensins podem igualmente ser afectados negativamente por um ataque do dicarbonyl, assim reduzindo suas funções antimicrobiais e chemoattractive.

“O corpo tem mecanismos de defesa contra moléculas tais como o dicarbonyl, mas com uma doença crónica tal como o diabetes, a eficácia destes mecanismos de defesa responsáveis para manter níveis do dicarbonyl sob o controle pode ser oprimida,” Williams disse. “O resultado pode ser a acumulação do dicarbonyl que poderia eventualmente oprimir a capacidade de beta-defensins para controlar eficazmente a inflamação e a infecção.”

Por agora, o controle do açúcar no sangue com a dieta e a medicina podem manter os dicarbonyl-beta defensins dinâmicos no louro. A necessidade é grande para a revelação de peptides e drogas e medicamentações antimicrobiais eficazes do antihyperglycemia com menos ou efeitos secundários mais toleráveis que ajudariam a neutralizar o caminho do dicarbonyl.

“Aproximadamente 29,1 milhão americanos - 9,3 por cento - têm o diabetes,” Williams disse. “Estes são os indivíduos que puderam tirar proveito da eficácia melhorada da beta-defensin função. Exactamente como isto será feito permanece mal definido presentemente, mas controle do açúcar no sangue, com o estilo de vida muda (exercício e dieta) ou medicamentação, seja uma aproximação lógica à infecção de minimização no diabetes. Nós esperamos que nossos resultados contribuirão a uma solução.”

Source:

Case Western Reserve University School of Medicine