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El estudio puede llevar a las estrategias antimicrobianas efectivas del tratamiento para la gente con diabetes incontrolada

Los científicos occidentales de la reserva del caso pudieron haber destapado un mecanismo molecular que fije en la infección peligrosa del movimiento en los pies y las manos que ocurren a menudo con diabetes incontrolada. Aparece que el alto azúcar de sangre suelta las moléculas destructivas que interfieren con las defensas naturales del infección-mando de la carrocería.

Las moléculas dañinas - dicarbonilos - son los productos de descomposición de la glucosa que interfieren con infección-controlar los péptidos antimicrobianos conocidos como beta-defensins. Las personas occidentales de la reserva del caso descubiertas cómo dos dicarbonilos - methylglyoxal (MGO) y glioxal (GO) - alteran la estructura de los péptidos humanos beta-defensin-2 (hBD-2), dificultando su capacidad de luchar la inflamación y la infección.

Sus conclusión ines vitro del laboratorio, que aparecen esta semana en PLOS UNO, podrían contribuir final discernimientos importantes en las drogas antimicrobianas del péptido que se convertían y de aumentos para la gente con diabetes que tiene las infecciones y heridas del duro-a-mando que son lentas curar.

“Si nuestras conclusión soportan en experiencias con animales del futuro in vivo y en tejidos humanos, tendremos pruebas sólidas de cómo este mecanismo del dicarbonil trabaja en la fijación de la diabetes incontrolada para debilitar la función hBD-2, y el del otro beta-defensins,” dijo autor a Wesley mayor M. Williams, el doctorado, que conducto la investigación en el departamento de ciencias biológicas, escuela occidental de la universidad de la reserva del caso del remedio dental.

Primer autor Janna Kiselar, doctorado, concurre. “Nuestras conclusión ines vitro solamente podrían tener un impacto importante en el revelado de estrategias antimicrobianas más efectivas del tratamiento para los pacientes con diabetes incontrolada,” dijo Kiselar, el director auxiliar y al instructor en el centro para Proteomics y la bioinformática, encajona la Facultad de Medicina occidental de la universidad de la reserva. “Las conclusión también acentúan la importancia de bajar el alto azúcar de sangre y de guardarlo bajo mando.”

Crítico a la investigación eran el análisis espectral en masa (LCMSMS) y los ines vitro, experimentos de la placa de Petri en el banco de trabajo de laboratorio. El análisis espectral en masa implica el interpretar de una configuración en la distribución de iones por una carrocería de la materia, conocida como masa, y entonces las moléculas individuales se determinan dentro de un alcance (o del segmento) de la masa, conocido como espectros en masa.

Kiselar y Williams colaboraron en los experimentos que compararon los espectros en masa, el potencial de la bacteriano-matanza y la capacidad célula-que atraía inmune de hBD-2 dicarbonil-tratado con hBD-2 no tratado. Este beta-defensin fue expuesta a las actividades de dos dicarbonilos dominantes - MGO y VA inicialmente, que se saben para aumentar de seres humanos con el alto azúcar de sangre. El análisis espectral en masa mostró que el MGO era el más reactivo de los dos dicarbonilos, así que la bacteria-matanza subsiguiente y los experimentos quimiotácticos fueron realizados exponiendo hBD-2 al MGO.

Primero los investigadores compararon los espectros en masa para el hBD-2 dicarbonil-expuesto con hBD-2 no tratado. En el hBD-2 dicarbonil-expuesto, encontraron que además de atar a varios otros residuos del aminoácido, el dicarbonil irreversible ata a dos positivo - los aminoácidos cargados de la arginina situaron cerca de la superficie del péptido hBD-2. La importancia de cargas positivas o negativas en una proteína es que pueden influenciar importante la función de la proteína.

El efecto de estas cargas de la arginina es sustancial porque pueden influenciar cómo esa proteína obra recíprocamente con otra las composiciones y con las células, incluyendo bacterias. El aumento o la disminución de la carga positiva o de la carga negativa en una proteína podría alterar la función de esa proteína, dependiendo de donde esas cargas están situadas dentro de la proteína.

Después, los investigadores comparados dicarbonil-trataron hBD-2 a hBD-2 no tratado en su capacidad de matar a bacterias gramnegativas. El hBD-2 no tratado es muy efectivo en matar a bacterias gramnegativas, mientras que hBD-2 dicarbonil-expuesto empeoró grandemente la esta capacidad de los defensin de parar el impacto de bacterias.

“En la placa de Petri de hBD-2 tratada con dicarbonil, vimos un áspero 50 por ciento de reducción en la capacidad de hBD-2 de inhibir incremento o de matar a las bacterias,” Williams dijo. “Era una baja importante de la función, y vimos este efecto muy visualmente. Los experimentos fueron relanzados las épocas múltiples usando varias deformaciones bacterianas, y encontramos una baja de la función en todos los casos. Establece que la función antimicrobiana era impedida importante por el dicarbonil del MGO.”

Finalmente, los investigadores examinaron los efectos del MGO sobre papel crítico de hBD-2 en una reacción del sistema inmune del temprano-escenario. Defensins tal como hBD-2 no sólo inhibe el asiento en la carrocería de microbios, tales como bacterias y virus, pero también asientan una alarma al sistema inmune sobre el invasor. Las características adaptantes y naturales del sistema inmune pueden entonces ahora determinar el microbio para la destrucción y en el futuro. El trabajo de Defensins, en parte, con el chemoattraction de células inmunes específicas para activar el escenario siguiente de la inmunorespuesta, llamó inmunidad adaptante.

Para probar el efecto del chemoattraction, Kiselar y Williams, en colaboración con George Dubyak, el doctorado, profesor de la fisiología y de la biofísica, examinaron los efectos del dicarbonil sobre las capacidades del chemoattraction de hBD-2. Generalmente, las células inmunes humanas específicas son responsivas y atraídas por hBD-2. En las células expuestas al hBD-2 MGO-tratado, el beta-defensin perdió mucha de su capacidad de iniciar el chemoattraction.

En cuanto a los pasos siguientes en la investigación, los estudios en los modelos animales o los tejidos humanos serán necesarios verificar las conclusión ines vitro sobre los efectos dañinos del dicarbonil sobre la familia beta-defensin de péptidos antimicrobianos, determinado entre la gente con la diabetes que tiene alto azúcar de sangre incontrolado, conocida común como hiperglucemia. Además, los péptidos antimicrobianos humanos con excepción del beta-defensins se pueden también afectar negativo por un ataque del dicarbonil, así reduciendo sus funciones antimicrobianas y chemoattractive.

“La carrocería tiene mecanismos de defensa contra las moléculas tales como dicarbonil, pero con una enfermedad crónica tal como diabetes, la eficacia de estos mecanismos de defensa responsables de guardar niveles del dicarbonil bajo mando se puede abrumar,” Williams dijo. “El resultado puede ser la acumulación del dicarbonil que podría abrumar eventual la capacidad de beta-defensins de controlar efectivo la inflamación y la infección.”

Por ahora, el mando del azúcar de sangre con dieta y el remedio pueden celebrar los defensins dicarbonil-beta dinámicos en el tramo. La necesidad es grande para el revelado de péptidos y las drogas y las medicaciones antimicrobianos efectivos del antihyperglycemia con menos o efectos secundarios más tolerables que ayudarían a neutralizar el camino del dicarbonil.

“Aproximadamente 29,1 millones de americanos - el 9,3 por ciento - tienen diabetes,” Williams dijo. “Éstos son los individuos que pudieron beneficiarse de eficacia perfeccionada de la función beta-defensin. Exactamente cómo esto será hecha sigue siendo mal definido actualmente, pero mando del azúcar de sangre, con forma de vida cambia (ejercicio y dieta) o medicación, sea una aproximación lógica a la infección que disminuye en diabetes. Esperamos que nuestras conclusión contribuyan a una solución.”

Source:

Case Western Reserve University School of Medicine