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Os efeitos secundários Vasculares impedem o uso de primeira linha do ponatinib na fase crônica CML

Por Lynda Williams, Repórter Superior dos medwireNews

Ponatinib é altamente activo quando dado aos pacientes dentro de 6 meses de desenvolver a leucemia mielóide crônica da fase crônica (CML), os resultados da fase II mostram, mas seu perfil da toxicidade é inaceitável para o tratamento de primeira linha.

Os investigador, do Centro do Cancro da DM Anderson da Universidade do Texas em Houston, EUA, relatam “respostas profundas e adiantadas” ao inibidor de terceira geração da quinase da tirosina (TKI) na Hematologia de The Lancet.

“Contudo, devido ao risco de eventos thrombotic vasculares e à disponibilidade de opções alternativas para estes pacientes, outras drogas devem ser consideradas primeiramente no ajuste da linha da frente”, recomendam Jorge Cortes e co-autores.

Em 6 meses, uma resposta citogénica completa (CCyR) foi conseguida por 94% de 46 pacientes avaliados e de uma resposta molecular principal (MMR, BCR-ABL1 ≤0.1%) por 83%, com níveis indetectáveis de BCR-ABL1 em 22% de pacientes avaliados e um nível de 1% ou abaixo em 96%.

Os tempos medianos a uma resposta hematológica completa, CCyR e o MMR eram 0,6, 2,89 e 2,90 meses, respectivamente, e havia uma sobrevivência total e transformação-livre de 100% após 2 anos.

Mas a dose começando inicial de 45 mg/day em 43 pacientes foi reduzida a 30 mg/day ou a 15 mg/day para 18 pacientes após edições da tolerabilidade, quando seis de oito pacientes começados em 30 mg/day tiveram a dose reduzida a 15 mg/day. Pelo menos uma interrupção do tratamento foi exigida por 85% dos pacientes, quando 88% teve seu reduzido dose devido aos eventos adversos (66%) ou ao conselho dos E.U. (FDA) Food and Drug Administration (24%).

Todos estes pacientes finalmente interromperam a terapia do ponatinib e a comutaram a uma alternativa TKI que segue eventos adversos ou interesses do FDA sobre um risco aumentado de thromboembolism.

Em tudo, 49% dos pacientes experimentou cardíaco ou os eventos vasculares e 22% tiveram mais de um tal episódio. Estes incluíram o agravamento ou o novo-início da hipertensão, o um caso cada um da síndrome e do enfarte do miocárdio coronários agudos, e os três casos da doença vaso-occlusive. Dois pacientes experimentaram eventos celebral-vasculars, e um paciente desenvolveu a hipertensão pulmonaa dentro de um mês do ponatinib de interrupção.

A toxicidade Hematológica foi relatada em 51% dos pacientes, o mais geralmente thrombocytopenia. A maioria de eventos não-hematológicos era pele-relacionada mas 63% experimentou um aumento no lipase do soro, incluindo uma categoria 3 ou a elevação 4 em 45%, e em 45% da pancreatitie desenvolvida pacientes, com uma reacção sintomático da categoria 3 em 20%.

A Brecha de Massimo e Giuliana Alimena, da Universidade de Sapienza em Roma, Itália, observam em um comentário de acompanhamento que in vitro os dados sugerem esse 30 mg/day ou mesmo 15 doses do mg/day do ponatinib podem ser suficientes para suprimir os mutantes de BCR-ABL que reduzem potencial o risco de efeitos secundários vasculares.

Igualmente notam que a maioria dos pacientes que se tornaram efeitos secundários cardiovasculares estêve predispor a tais eventos devido a sua idade ou a um comorbidity subjacente, tal como o diabetes e o dyslipidaemia.

“Conseqüentemente, é da importância para avaliar o perfil de risco cardiovascular na linha de base, com exclusão dos pacientes com enfarte do miocárdio precedente, curso, e doença arterial periférica severa, e restrita monitore e controle durante a hipertensão da continuação e as desordens metabólicas”, os comentadores recomendam.

Ao reconhecer a necessidade de identificar os mecanismos atrás dos efeitos secundários cardiovasculares de TKI, a Brecha e Alimena concluem: “As experimentações Randomised são necessários testar in vivo a base racional e a eficácia e a segurança a longo prazo de uma dose reduzida linha de base do ponatinib.”

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