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Lo studio suggerisce l'obiettivo potenziale per il trattamento del modulo familiare di ALS

Un motoneurone sano deve trasportare le sue componenti nocive dalla connessione nervo-muscolo tutto il modo di nuovo al corpo cellulare nel midollo spinale. Se non può, le componenti difettose palancola su e la cella si ammala e muore. I ricercatori all'istituto nazionale del NIH dei disordini neurologici e del colpo (NINDS) hanno imparato come una mutazione nel gene per superossido dismutasi 1 (SOD1), che causa il ALS, piombo le celle accumulare i materiali nocivi. Lo studio, pubblicato nel neurone del giornale, suggerisce un obiettivo potenziale per il trattamento del questo modulo familiare di ALS.

Più di 12.000 Americani hanno ALS, anche conosciuto come Lou Gehrig's Disease ed approssimativamente 5-10 per cento di loro hanno ereditato una mutazione genetica da un genitore. Questi casi di ALS familiare sono causati spesso dalle mutazioni nel gene che codifica per SOD1, un enzima importante situato nei mitocondri del neurone, le strutture del produttore d'energia delle cellule. Questa mutazione causa la morte dei motoneuroni che gestiscono i muscoli del paziente, con conseguente paralisi progressiva.

“Circa 90 per cento dell'energia nel cervello sono generati dai mitocondri,„ ha detto la Zu-Caduta Sheng, il Ph.D., uno scienziato di NINDS e l'autore senior dello studio. “Se i mitocondri non sono sani, producono efficientemente l'energia di meno; possono anche rilasciare i prodotti chimici nocivi chiamati specie reattive dell'ossigeno che causano la morte delle cellule. Di conseguenza, il danno mitocondriale può causare il neurodegeneration.„

In neuroni sani, i contenitori di stoccaggio chiamati endosomes recenti raccolgono i mitocondri nocivi ed i vari prodotti chimici distruttivi. Una proteina del motore chiamata dynein poi trasporta i endosomes alle strutture chiamate lisosomi, che usano i prodotti chimici per suddividere i endosomes. Il gruppo del Dott. Sheng ha scoperto che questo trattamento cruciale è difettoso in cellule nervose con le mutazioni SOD1 perché il mutante SOD1 interferisce con una molecola critica chiamata snapin che ami il endosome alla proteina del motore del dynein.

“Funzioni Snapin come convertitore per collegare la proteina del dynein al endosome per trasporto,„ il Dott. Sheng ha detto. “Se bloccate la funzione snapin, il endosome sarà attaccato ed i lisosomi perderanno la loro capacità di distruggere i mitocondri nocivi.„

Il Dott. Sheng ed i suoi colleghi ha eseguito i loro esperimenti in mouse costruiti per avere una mutazione di ALS nei loro geni SOD1. Facendo uso di indicatore luminoso e dei microscopi elettronici, il co-primo autore dello studio, Yuxiang Xie, Ph.D., ha osservato un'accumulazione dei mitocondri nocivi nelle fibre nervose mutanti del motore degli animali. Questa capitalizzazione era presente anche nelle fasi iniziali della malattia prima che i sintomi evidenti emergessero.

“I mouse mutanti SOD1 sono i modelli che migliore studiati abbiamo per ALS,„ il Dott. Sheng ha detto. “Gli effetti sono molto simili ai sintomi trovati in pazienti umani.„

Il dynein Snapin dei attaches ai endosomes via una parte della proteina ha chiamato la catena del composto intermedio del dynein (DIC). In motoneuroni del midollo spinale dai mouse commoventi, il gruppo del Dott. Sheng ha trovato che il SOD1 alterato lega al DIC ed impedisce snapin fare così. L'aumento della quantità di snapin in questi neuroni durante la fase iniziale e asintomatica della malattia correggeva il problema ed ha diminuito l'accumulazione dei mitocondri difettosi. Ciò ha aiutato i motoneuroni a sopravvivere a più lungamente e leggermente ha aumentato le durate della vita degli animali. Egualmente ha rallentato la perdita di coordinamento di motore, che peggiora in animali con la mutazione SOD1 mentre i motoneuroni muoiono.

“Forniamo un nuovo collegamento meccanicistico che spiega perché il mutante SOD1 altera il trasporto endosome,„ il Dott. Sheng ha detto. “Questo può fornire un obiettivo cellulare per lo sviluppo futuro degli interventi terapeutici iniziali quando i motoneuroni possono ancora essere salvageable.„

Lo studio del Dott. Sheng era il primo nel campo della ricerca di ALS per esaminare il trasporto endosome in motoneuroni coltivati catturati dai modelli adulti dei mouse piuttosto che dagli embrioni del mouse. L'altro primo autore dello studio, Bing Zhou, Ph.D., ha intrapreso questa innovazione tecnicamente provocatoria perché i motoneuroni adulti sono un modello molto migliore per lo studio delle malattie come ALS in cui i sintomi si sviluppano nell'età adulta.

“Usando i motoneuroni adulti dai mouse modella, abbiamo trovato questo difetto del trasporto,„ il Dott. Sheng ha detto. “Questo modello può essere utile non solo per lo studio il ALS ma anche delle altre malattie di adulto-inizio che causano il neurodegeneration.„

Source:

NIH/National Institute of Neurological Disorders and Stroke