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O estudo sugere o alvo potencial para tratar o formulário familiar do ALS

Um neurônio de motor saudável precisa de transportar seus componentes danificados da conexão do nervo-músculo toda a maneira de volta ao corpo de pilha na medula espinal. Se não pode, os componentes defeituosos empilham acima e a pilha assenta bem no doente e morre. Os pesquisadores no instituto nacional do NIH das desordens neurológicas e do curso (NINDS) aprenderam como uma mutação no gene para o dismutase 1 do superoxide (SOD1), que causa o ALS, conduz pilhas para acumular materiais danificados. O estudo, publicado no neurônio do jornal, sugere um alvo potencial para tratar este formulário familiar do ALS.

Mais de 12.000 americanos estão com o ALS, igualmente conhecido como Lou Gehrig's Disease, e aproximadamente 5-10 por cento deles herdaram uma mutação genética de um pai. Estes casos do ALS familiar são causados frequentemente por mutações no gene que codifica para SOD1, uma enzima importante situada nas mitocôndria do neurônio, as estruturas da produção de energia da pilha. Esta mutação causa a morte dos neurônios de motor que controlam os músculos do paciente, tendo por resultado a paralisia progressiva.

“Aproximadamente 90 por cento da energia no cérebro são gerados pelas mitocôndria,” disse o Zu-Cair Sheng, Ph.D., um cientista de NINDS e autor superior do estudo. “Se as mitocôndria não são saudáveis, produzem a energia menos eficientemente; podem igualmente liberar os produtos químicos prejudiciais chamados as espécies reactivas do oxigênio que causam a morte celular. Consequentemente, dano mitocondrial pode causar o neurodegeneration.”

Nos neurônios saudáveis, os recipientes de armazenamento chamados endosomes atrasados recolhem as mitocôndria danificadas e vários produtos químicos destrutivos. Uma proteína do motor chamada dynein transporta então os endosomes às estruturas chamadas os lisosomas, que usam os produtos químicos para dividir os endosomes. A equipe do Dr. Sheng descobriu que este processo crucial é defeituoso em pilhas de nervo com mutações SOD1 porque o mutante SOD1 interfere com uma molécula crítica chamada snapin que os ganchos o endosome à proteína do motor do dynein.

“Funções Snapin como um adaptador para ligar a proteína do dynein ao endosome para o transporte,” o Dr. Sheng disse. “Se você obstrui a função snapin, o endosome estará colado e os lisosomas perderão sua capacidade para destruir as mitocôndria danificadas.”

O Dr. Sheng e seus colegas conduziu suas experiências nos ratos projetados para ter uma mutação do ALS em seus genes SOD1. Usando a luz e os microscópios electrónicos, o co-primeiro autor do estudo, Yuxiang Xie, Ph.D., observou um acúmulo das mitocôndria danificadas nas fibras de nervo do motor dos animais do mutante. Esta acumulação estou presente mesmo nas fases iniciais da doença antes que os sintomas evidentes emergiram.

Do “os ratos mutante SOD1 são os modelos que melhor-estudados nós temos para o ALS,” o Dr. Sheng disse. “Os efeitos são muito similares aos sintomas encontrados em pacientes humanos.”

O dynein Snapin dos diplomatas aos endosomes através de uma parte da proteína chamou a corrente do intermediário do dynein (DIC). Nos neurônios de motor da medula espinal dos ratos afetados, a equipe do Dr. Sheng encontrou que o SOD1 alterado liga ao DIC e impede que snapin faça assim. Aumentar a quantidade de snapin nestes neurônios durante a fase adiantada, assintomática da doença corrigiu o problema e reduziu o acúmulo das mitocôndria defeituosas. Isto ajudou os neurônios de motor a sobreviver mais por muito tempo e aumentou ligeira o tempo dos animais. Igualmente retardou a perda de coordenação de motor, que se agrava nos animais com a mutação SOD1 enquanto os neurônios de motor morrem.

“Nós fornecemos uma relação mecanicista nova que explique porque o mutante SOD1 danifica o transporte endosome,” o Dr. Sheng diga. “Isto pode fornecer um alvo celular para a revelação futura de intervenções terapêuticas adiantadas quando os neurônios de motor podem ainda ser salvageable.”

O estudo do Dr. Sheng era o primeiro no campo da pesquisa do ALS para examinar o transporte endosome nos neurônios de motor cultivados tomados dos modelos adultos dos ratos um pouco do que dos embriões do rato. O outro primeiro autor do estudo, Bing Zhou, Ph.D., empreendeu esta inovação tècnica desafiante porque os neurônios de motor adultos são um modelo muito melhor para estudar doenças como o ALS em que os sintomas se tornam na idade adulta.

“Usando os neurônios de motor adultos dos ratos modela, nós encontramos este defeito do transporte,” o Dr. Sheng disse. “Este modelo pode ser útil não somente para estudar o ALS mas igualmente as outras doenças do adulto-início que causam o neurodegeneration.”

Source:

NIH/National Institute of Neurological Disorders and Stroke