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El estudio sugiere los objetivos potenciales para tratar la forma familiar del ALS

Una neurona de motor sana necesita transportar sus componentes dañados de la conexión musculonerviosa hasta el final de nuevo a la carrocería de célula en la médula espinal. Si no puede, los componentes defectuosos amontonan hacia arriba y la célula siente bien al enfermo y muere. Los investigadores en el instituto nacional del NIH de los desordenes neurológicos y del recorrido (NINDS) han aprendido cómo una mutación en el gen para la dismutasa 1 (SOD1) del superóxido, que causa el ALS, lleva las células para acumular los materiales dañados. El estudio, publicado en la neurona del gorrón, sugiere objetivos potenciales para tratar esta forma familiar del ALS.

Más de 12.000 americanos tienen ALS, también conocido como Lou Gehrig's Disease, y el áspero 5-10 por ciento de ellos heredó una mutación genética de un padre. Estos casos del ALS familiar son causados a menudo por mutaciones en el gen que cifra para SOD1, una enzima importante situada en las mitocondrias de la neurona, las estructuras de la producción de energía de la célula. Esta mutación causa la muerte de las neuronas de motor que controlan los músculos del paciente, dando por resultado parálisis progresiva.

El “cerca de 90 por ciento una energía en el cerebro es generada por las mitocondrias,” dijo la Zu-Caída Sheng, Ph.D., científico de NINDS y el autor mayor del estudio. “Si las mitocondrias no son sanas, producen energía menos eficientemente; pueden también liberar las substancias químicas dañinas llamadas las especies reactivas del oxígeno que causan muerte celular. Por consiguiente, el daño mitocondrial puede causar el neurodegeneration.”

En neuronas sanas, los contenedores de almacenamiento llamados los últimos endosomes cerco las mitocondrias dañadas y las diversas substancias químicas destructivas. Una proteína del motor llamada dynein entonces transporta los endosomes a las estructuras llamadas los lisosomas, que utilizan las substancias químicas para analizar los endosomes. Las personas del Dr. Sheng descubrieron que este proceso crucial es defectuoso en células nerviosas con las mutaciones SOD1 porque el mutante SOD1 interfiere con una molécula crítica llamada snapin que los ganchos de leva el endosome a la proteína del motor del dynein.

“Funciones Snapin como un adaptador para conectar la proteína del dynein al endosome para el transporte,” el Dr. Sheng dijo. “Si usted ciega la función snapin, el endosome será adherida y los lisosomas perderán su capacidad de destruir las mitocondrias dañadas.”

El Dr. Sheng y sus colegas conducto sus experimentos en los ratones dirigidos para tener una mutación del ALS en sus genes SOD1. Usando luz y microscopios electrónicos, el co-primer autor del estudio, Yuxiang Xie, Ph.D., observó una acumulación de mitocondrias dañadas en las fibras de nervio del motor de los animales del mutante. Esta acumulación estaba presente incluso en los primeros tiempos de la enfermedad antes de que emergieran los síntomas públicos.

Los “ratones del mutante SOD1 son los modelos mejor-estudiados que tenemos para el ALS,” el Dr. Sheng dijo. “Los efectos son muy similares a los síntomas encontrados en pacientes humanos.”

El dynein Snapin de los attaches a los endosomes vía una parte de la proteína llamó la cadena del intermedio del dynein (DIC). En neuronas de motor de la médula espinal de los ratones afectados, las personas del Dr. Sheng encontraron que el SOD1 alterado ata al DIC y evita que snapin haga tan. El aumento de la cantidad de snapin en estas neuronas durante el escenario temprano, asintomático de la enfermedad corrigió el problema y redujo la acumulación de mitocondrias defectuosas. Esto ayudó a las neuronas de motor a sobrevivir más de largo y aumentó ligeramente las vidas útiles de los animales. También retrasó la baja de la coordinación de motor, que empeora en animales con la mutación SOD1 mientras que mueren las neuronas de motor.

“Ofrecemos un nuevo eslabón mecánico que explique porqué el mutante SOD1 empeora transporte endosome,” al Dr. Sheng dijo. “Esto puede ofrecer un objetivo celular para el revelado futuro de intervenciones terapéuticas tempranas cuando las neuronas de motor pueden todavía ser recuperables.”

El estudio del Dr. Sheng era el primer en el campo de la investigación del ALS para examinar transporte endosome en las neuronas de motor cultivadas tomadas de modelos adultos de los ratones bastante que de embriones del ratón. El otro primer autor del estudio, Bing Zhou, Ph.D., emprendió esta innovación técnico desafiadora porque las neuronas de motor adultas son un modelo mucho mejor para estudiar enfermedades como el ALS en el cual los síntomas se convierten en edad adulta.

“Usando las neuronas de motor adultas de los ratones modela, encontramos este defecto del transporte,” el Dr. Sheng dijo. “Este modelo puede ser útil no sólo para estudiar el ALS pero también otras enfermedades del adulto-inicio que causen el neurodegeneration.”

Source:

NIH/National Institute of Neurological Disorders and Stroke