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Détermination de la structure complexe de dynein-dynactin : une entrevue avec M. Gabriel C. Lander

Dr. Gabriel LanderTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Queest-ce que le dynein-dynactin est complexe et où est lui trouvé ? Quels fonctionnements est cette pensée moléculaire de moteur à exécuter dans des cellules ?

C'est un ensemble macromoléculaire se compose de deux composantes, dynein et dynactin, qui fonctionne pour déménager la cargaison moléculaire (organelles, ARN, vésicules, protéines, virus) le long des grandes routes de microtubule dans nos cellules.

Ce composé est trouvé dans le cytoplasme de toutes les cellules, jouant des fonctions clé dans la division cellulaire, l'organelle positionnant, et en protéines misfolded ou totalisées de disculpation des cellules.

Dynein est une molécule dimère composée de deux copies de six sous-unités différentes de protéine, avec les domaines de moteur qui fixent à la surface de microtubule par l'intermédiaire de longues filatures.

Tandis que seul le dynein peut fixer aux microtubules, il gagne seulement la capacité de déménager le long du microtubule quand il fixe au dynactin, un composé assimilé classé de multiprotein qui contient également une région de microtubule-interaction.

Intéressant, cet ensemble combiné peut seulement déménager un sens unique le long des microtubules, visés comme « rétrogradent » le mouvement. Cependant, le mécanisme décrivant ce règlement dynactin-assisté de la motilité, ainsi que de son unidirectionality, est inconnu.

En plus du dynactin, le dynein grippe également un grand choix d'autres protéines d'adaptateur dans la cellule pour faciliter des interactions avec différents types de cargaison.

À quelles maladies est-ce que des problèmes avec le système de moteur de dynein-dynactin ont été associés ?

Tandis que toutes les cellules contiennent le composé de dynein-dynactin, les cellules qui dépendent peut-être du fonctionnement correcte de ce composé sont des neurones. Les axones neuronaux peuvent s'étendre à jusqu'à un mètre dans la longueur chez l'homme, et les moteurs moléculaires jouent un rôle critique en mettant à jour leur fonctionnement sain.

Les mutations dans le dynein peuvent mener aux défectuosités axonales sérieuses, ayant pour résultat les maladies telles que l'amyotrophie spinale et l'atrophie musculaire spino-bulbaire.

En outre, le fait que le composé de dynein-dynactin est fortement impliqué dans la division de mitotique pendant le développement du cerveau a impliqué des mutations dans le dynein ou ses cofacteurs associés dans un certain nombre de maladies neurodevelopmental, être le plus notable microcéphalie extrême et lissencephaly.

Supplémentaire, il y a de preuve considérable que les perturbations du système de dynein-dynactin peuvent entraîner une gamme des maladies neurodegenerative, y compris la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'Alzheimer, et la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Puisque le mouvement rétrograde du dynein-dynactin dirige la cargaison vers le faisceau de la cellule, les virus comme le VIH, l'herpès, et la rage ont évolué pour utiliser le système de transport de dynein-dynactin pour se déplacer de la périphérie cellulaire au noyau afin de détourner les machines cellulaires pour le bouturage.

Pourquoi est-ce que des études structurelles du composé ont été limitées aux petits morceaux du tout jusqu'à présent ?

Les nombreuses composantes du dynein se réunissent dedans à une grande structure flexible qui n'a pas une conformation définie unique. Vraisemblablement, cette souplesse permet au dynein d'agir l'un sur l'autre avec un grand choix de cargaison et de cofacteur différents, car elle déménage le long des microtubules.

Cependant, l'enquête structurelle exige généralement la stabilité conformationnelle et la homogénéité, et pour cette raison les études précédentes se sont seulement concentrées sur les différentes pièces stables du composé, plutôt qu'examinant l'ensemble entier.

Quelles techniques de représentation et de traitement avez-vous employées ? Comment avez-vous produit une illustration de la structure entière de dynein-dynactin ?

Une combinaison de la représentation à basse résolution et à haute résolution de microscopie électronique a été utilisée pour observer ce composé. La microscopie électronique est le seul type de représentation qui permet à on de concevoir directement les petits groupes moléculaires de tels ensembles flexibles minuscules de protéine.

En raison de l'hétérogénéité conformationnelle du composé, nous avons dû acquérir des milliers d'images du composé, et puis développons les programmes à traitement d'images qui pourraient se concentrer sur les différentes composantes du dynein et du dynactin.

En recensant les caractéristiques structurelles qui étaient cohérentes entre tous les milliers d'images, nous pouvions améliorer de manière significative la définition des images, nous permettant de déchiffrer l'architecture moléculaire du composé.

Quelles analyses cette illustration fournira-t-elle et cette recherche aidera-t-elle à comprendre comment des défectuosités dans ce système ont été liées aux maladies telles que Huntington, Parkinson, et Alzheimer ?

Cette étude fournit le premier instantané derrière de ce que ce tambour de chalut de cargaison ressemble pendant qu'il marche le long du réseau de microtubule.

Ces découvertes fournissent un cadre structurel pour comprendre le transport de cargaison dynein-dynactin-assisté, et pour interpréter des décennies du travail biophysique et biochimique visé déchiffrant les mécanismes du moteur de dynein.

Avec ces caractéristiques à disposition, nous pouvons commencer à développer des modélisations moléculaires décrivant comment les mutations connues de pathogène peuvent potentiellement influencer les interactions intermoléculaires qui déterminent cet ensemble.

Bien que cette étude avance de manière significative notre compréhension comment les pièces du puzzle viennent ensemble, c'est une première opération principale en démêlant les fonctionnements internes du système, et beaucoup de questions demeurent sans réponse.

Quelle autre recherche est nécessaire pour comprendre entièrement le rôle du composé de dynein-dynactin dans des cellules ?

Il y a beaucoup ont découvrir encore au sujet de ce système de transport, scientifiques à notre institut et dans le monde entier sondent les différents aspects du composé de dynein-dynactin pour comprendre mieux comment le dynein et le dynactin fonctionnent dans l'environnement cellulaire.

Les images que nous nous sommes présentées dans notre exposition d'étude comment les pièces viennent ensemble, mais un certain nombre de questions clé doivent être répondues : Beaucoup de copies de ce travail complexe ensemble remorquent-elles la cargaison ? Combien ? Comment sont-elles tournées en marche et en arrêt ? Comment leur mouvement est-il influencé par d'autres cofacteurs de réglementation ? Comment ces machines sont-elles chargées sur les microtubules ?

Nous également n'avons toujours pas une compréhension claire de la façon dont la consommation d'énergie par les domaines de moteur est traduite en mouvement. La réponse de ces questions exigera les caractéristiques qui vont bien au-delà des informations structurelles que nous pouvons fournir, et comporteront les résultats combinés des études qui utilisent une gamme des approches biophysiques, biochimiques, et génétiques.

Quels sont vos programmes de recherche à l'avenir ?

Nous savons maintenant ce que ressemble ce moteur à le moment où il a fixé à la surface de microtubule, mais ces composés manquaient de la cargaison.

Nous planification pour établir sur les découvertes de cette étude pour explorer comment cette machine transporte de grandes énormes vésicules et organelles, ainsi que les ensembles de protéine ont trouvé dans les neurones des patients d'Alzheimer et de Parkinson, microns dans la distance le long de l'intérieur cellulaire.

Ces études exigeront de nous de développer les plates-formes biologiques et techniques neuves pour caractériser structurellement ces organismes compliqués, et le traitement de données comportera la mise en place des algorithmes à traitement d'images nouveaux.

Dans les années à venir, nous espérons déterminer une compréhension holistique des mécanismes fondamentaux qui pilotent ce composé fascinant de tambour de chalut.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Google est une place grande pour découvrir ce que les laboratoires poursuivent des études sur le dynein, le dynactin, et le transport de cargaison.

Au sujet de M. Gabriel C. Lander

Le Lander de Gabriel est professeur adjoint de biologie structurelle au The Scripps Research Institute, à La Jolla, la Californie. Il a reçu son B.S. en biochimies de l'université de Binghamton, où il a été identifié pour son travail de calcul avec des microtubules.

Pendant ses études licenciées au The Scripps Research Institute, il est devenu fasciné avec la microscopie électronique, utilisant elle pour explorer les réarrangements structurels que les protéines de virus subissent pendant la maturation.

Pendant ce temps, Gabriel a également dépensé beaucoup de logiciel se développant de temps pour profiler l'analyse de la caractéristique de microscopie de cryo-électron d'unique-particule (cryoEM), qui est maintenant en service par de nombreux laboratoires autour du monde.

Comme postdoc dans le laboratoire de M. Eva Nogales chez Uc Berkeley, il a appliqué ses méthodologies de cryoEM pour vérifier les propriétés de la dynamique de microtubule, contribuant de manière significative à notre compréhension des cycles conformationnels qui accompagnent la polymérisation et la catastrophe de tubulin.

Gabriel a également travaillé avec le laboratoire d'Andreas Martin pour étudier le mécanisme de la dégradation de protéine par le protéasome 26S, jetant la lumière sur l'architecture de sous-unité et les mouvements moléculaires qui dictent son fonctionnement.

Le laboratoire de Lander est actuel intéressé à sonder les mécanismes moléculaires qui déclenchent le début des maladies neurodegenerative, telles qu'Alzheimer, Parkinson, et Huntington.

Particulièrement, le laboratoire est concentré sur comprendre deux processus cellulaires qui sont critiques en maintenant des neurones exempts des ensembles dangereux de protéine - dégradation de protéine par le système d'ubiquitine-protéasome, et le transport de cargaison basé sur microtubule.

Utilisant le cryoEM, le laboratoire de Lander fonctionne pour résoudre les structures des machines macromoléculaires qui sont impliquées en maintenant des neurones sains, afin de comprendre mieux comment les perturbations dans ces systèmes mènent à misfolding et à accumulation mortelles de polypeptides.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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