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Determinazione della struttura complessa di dynein-dynactin: un'intervista con Dott. Gabriel C. Lander

Dr. Gabriel LanderTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Che cosa è il dynein-dynactin complesso e dove è trovato? Che funzioni è questo pensiero molecolare del motore da eseguire all'interno delle celle?

Ciò è un'installazione macromolecolare si compone di due componenti, dynein e dynactin, che funziona per muovere il carico molecolare (organelli, RNA, vescicole, proteine, virus) lungo le strade principali del microtubulo all'interno delle nostre celle.

Questo complesso è trovato all'interno del citoplasma di tutte le celle, svolgente i ruoli chiave in divisione cellulare, organello posizionanti ed in proteine misfolded o cumulate di schiarimento dalle celle.

Dynein è una molecola dimera composta di due copie di sei sottounità differenti della proteina, con i domini del motore che fissano alla superficie del microtubulo via i gambi lunghi.

Mentre il dynein da solo può fissare ai microtubuli, guadagna soltanto la capacità di muoversi lungo il microtubulo quando fissa al dynactin, un complesso similmente graduato del multiprotein che egualmente contiene una regione d'interazione.

Interessante, questa installazione combinata può muoversi soltanto in una singola direzione lungo i microtubuli, citati come “retrocede„ il moto. Tuttavia, il meccanismo che descrive questo dynactin-ha mediato il regolamento di motilità come pure il suo unidirectionality, è sconosciuto.

Oltre al dynactin, il dynein egualmente lega varie altre proteine del convertitore all'interno della cella per accomodare le interazioni con differenti tipi di carichi.

Che malattie i problemi con il sistema motorio di dynein-dynactin sono stati associati con?

Mentre tutte le celle contengono il complesso di dynein-dynactin, le celle che dipendono forse dalla funzione adeguata di questo complesso sono neuroni. Gli assoni di un neurone possono estendere fino ad un metro di lunghezza in esseri umani ed i motori molecolari svolgono un ruolo critico nel mantenimento della loro funzione sana.

Le mutazioni nel dynein possono piombo ai difetti axonal seri, con conseguente malattie quali atrofia muscolare spinale ed atrofia muscolare spino-bulbare.

Inoltre, il fatto che il complesso di dynein-dynactin è compreso molto nella divisione mitotica durante lo sviluppo del cervello ha implicato le mutazioni nel dynein o i sui cofattori associati in una serie di malattie neurodevelopmental, essere più notevole microcefalia estrema e lissencephaly.

Ulteriormente, c'è considerevole prova che le rotture del sistema di dynein-dynactin possono causare un intervallo delle malattie neurodegenerative, compreso la malattia di Huntington, la malattia del Parkinson, Alzheimer e la malattia di Charcot-Marie-Tooth.

Poiché il moto retrogrado del dynein-dynactin dirige il carico verso la memoria della cella, i virus come il HIV, il herpes e la rabbia si sono evoluti per utilizzare il sistema di trasporto di dynein-dynactin per viaggiare dalla periferia cellulare al nucleo per dirottare il macchinario cellulare per la propagazione.

Perché gli studi strutturali sul complesso si sono limitati finora ai piccoli pezzi del tutto?

Le molte componenti di dynein montano dentro ad una grande struttura flessibile che non ha una singola conformazione definita. Presumibilmente, questa flessibilità permette al dynein di interagire con vari carico e cofattore differenti, poichè si muove lungo i microtubuli.

Tuttavia, la ricerca strutturale richiede generalmente la stabilità e l'omogeneità conformazionali e per questo motivo gli studi precedenti hanno messo a fuoco soltanto sui diversi pezzi stabili del complesso, piuttosto che esaminando l'intera installazione.

La che rappresentazione e tecniche di trattamento avete usato? Come avete creato una maschera di intera struttura di dynein-dynactin?

Una combinazione di basso risoluzione e di rappresentazione ad alta definizione di microscopia elettronica è stata impiegata per osservare questo complesso. La microscopia elettronica è il solo tipo di rappresentazione che permette ad uno direttamente di prevedere i dettagli molecolari di tali installazioni flessibili minuscole della proteina.

dovuto l'eterogeneità conformazionale del complesso, abbiamo dovuto acquistare migliaia di immagini del complesso e poi sviluppiamo i programmi di trattamento di immagine che potrebbero concentrarsi sulle diverse componenti di dynein e del dynactin.

Identificando le funzionalità strutturali che erano coerenti fra tutte le migliaia di immagini, potevamo migliorare significativamente la risoluzione delle immagini, permettendoci di decifrare l'architettura molecolare del complesso.

Che comprensioni questa maschera fornirà e questa ricerca contribuirà a capire come i difetti in questo sistema sono stati collegati alle malattie quali Huntington, Parkinson ed Alzheimer?

Questo studio fornisce la prima istantanea di cui questo trasportatore di carico assomiglia mentre cammina lungo la grata del microtubulo.

Questi risultati forniscono una struttura strutturale per la comprensione del trasporto di carico dynein-dynactin-mediato e per l'interpretazione delle decadi di lavoro biofisico e biochimico puntato su decifrando i meccanismi del motore del dynein.

Con questi dati a disposizione, possiamo cominciare a sviluppare i modelli molecolari che descrivono come noto malattia-causare le mutazioni può potenzialmente influenzare le interazioni intermolecolari che stabiliscono questa installazione.

Sebbene questo studio avanzi significativamente la nostra comprensione come i pezzi del puzzle vengono insieme, questo è un primo punto basilare nel districamento dei funzionamenti interni del sistema e molte domande rimangono senza risposta.

Che ulteriore ricerca è necessaria completamente capire il ruolo del complesso di dynein-dynactin all'interno delle celle?

C'è molto ha ancora indagare su questo sistema di trasporto, gli scienziati al nostro istituto ed intorno al globo stanno sondando gli aspetti differenti del complesso di dynein-dynactin per capire meglio come il dynein e il dynactin funzionano nell'ambiente cellulare.

Le immagini che abbiamo presentato nella nostra manifestazione di studio come i pezzi vengono insieme, ma una serie di questioni chiavi devono essere risposte a: Molte copie di questo lavoro complesso trasportano insieme il carico? Quanto? Come sono girate in funzione e a riposo? Come il loro movimento è influenzato da altri cofattori regolatori? Come questi commputer sono caricati sui microtubuli?

Egualmente ancora non abbiamo una chiara comprensione di come il consumo di energia dai domini del motore è tradotto in movimento. Rispondere a queste domande richiederà i dati che vanno molto al di là di informazioni strutturali che possiamo fornire e comprenderanno i risultati combinati degli studi che impiegano un intervallo degli approcci biofisici, biochimici e genetici.

Che cosa sono le vostre pianificazioni della ricerca per il futuro?

Ora conosciamo che cosa questo motore assomiglia a quando ha fissato alla superficie del microtubulo, ma questi complessi stavano mancando del carico.

Pianificazione costruire sui risultati di questo studio per esplorare come questo commputer porta le grandi vescicole ed organelli enormi come pure i cumuli della proteina hanno trovato nei neuroni dei pazienti di Parkinson e di Alzheimer, micron nella distanza lungo l'interno cellulare.

Questi studi ci richiederanno di sviluppare le nuove piattaforme biologiche e tecniche per caratterizzare strutturalmente queste organizzazioni complicate ed il trattamento dell'informazione comprenderà l'entrata in vigore degli algoritmi novelli di trattamento di immagine.

Nei prossimi anni, speriamo di stabilire una comprensione olistica dei meccanismi di fondo che determinano questo complesso affascinante del trasportatore.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Google è un grande posto per scoprire che cosa i laboratori stanno perseguendo gli studi su dynein, sul dynactin e sul trasporto di carico.

Circa Dott. Gabriel C. Lander

Il Lander di Gabriel è assistente universitario di biologia strutturale al The Scripps Research Institute, a La Jolla, la California. Ha ricevuto il suo B.S. in biochimica dall'università di Binghamton, in cui è stato riconosciuto per il suo lavoro di calcolo con i microtubuli.

Durante i suoi studi laureati al The Scripps Research Institute, è stato affascinato con microscopia elettronica, facendo uso di per esplorare le riorganizzazioni strutturali che le proteine del virus subiscono durante la maturazione.

Durante questo tempo, Gabriel egualmente ha speso molto software di sviluppo di tempo per migliorare l'analisi dei dati di microscopia dell'cryo-elettrone della unico particella (cryoEM), che ora sono in uso dai numerosi laboratori intorno al mondo.

Come postdoc nel laboratorio del Dott. Eva Nogales a Uc Berkeley, ha applicato le sue metodologie del cryoEM per studiare i beni della dinamica del microtubulo, contribuenti significativamente alla nostra comprensione dei cicli conformazionali che accompagnano la polimerizzazione e la catastrofe della tubulina.

Gabriel egualmente ha lavorato con il laboratorio di Andreas Martin per studiare il meccanismo di degradazione della proteina dai 26S proteasome, facendo luce sull'architettura dell'sottounità e sui moti molecolari che dettano la sua funzione.

Il laboratorio del Lander corrente è interessato a sondare i meccanismi molecolari che avviano l'inizio delle malattie neurodegenerative, quali Alzheimer, Parkinson e Huntington.

Specificamente, il laboratorio è messo a fuoco sulla comprensione dei due trattamenti cellulari che sono critici nella conservazione in dei neuroni esenti dai cumuli pericolosi della proteina - degradazione della proteina attraverso il sistema ubiquitin-proteasome ed al nel trasporto di carico basato a microtubulo.

Facendo uso di cryoEM, il laboratorio del Lander sta funzionando per risolvere le strutture dei commputer macromolecolari che sono compresi nella conservazione dei neuroni sani, per capire meglio come le rotture in questi sistemi piombo misfolding ed a capitalizzazione letali dei polipeptidi.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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