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Determinando a estrutura complexa do dynein-dynactin: uma entrevista com Dr. Gabriel C. Lander

Dr. Gabriel LanderTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Que é o dynein-dynactin complexo e onde é ele encontrado? Que funções são este pensamento molecular do motor a executar dentro das pilhas?

Este é um conjunto macromolecular é compo de dois componentes, dynein e dynactin, que trabalha para mover a carga molecular (organelles, RNA, vesículas, proteínas, vírus) ao longo das estradas do microtubule dentro de nossas pilhas.

Este complexo é encontrado dentro do citoplasma de todas as pilhas, jogando os papéis chaves na divisão de pilha, o organelle que posiciona, e em proteínas misfolded ou agregadas do esclarecimento das pilhas.

Dynein é uma molécula dimeric compo de duas cópias de seis subunidades diferentes da proteína, com os domínios do motor que anexam à superfície do microtubule através das hastes longas.

Quando o dynein apenas puder anexar aos microtubules, ganha somente a capacidade para mover-se ao longo do microtubule quando anexa ao dynactin, um complexo similarmente feito sob medida do multiprotein que igualmente contenha uma região deinteracção.

Interessante, este conjunto combinado pode somente mover-se em um único sentido ao longo dos microtubules, referidos como “retrograda” o movimento. Contudo, o mecanismo que descreve este dynactin-negociou o regulamento da mobilidade, assim como seu unidirectionality, é desconhecido.

Além do que o dynactin, o dynein igualmente liga uma variedade de outras proteínas do adaptador dentro da pilha para acomodar interacções com tipos diferentes de carga.

Que doenças os problemas com o sistema do motor do dynein-dynactin foram associados com?

Quando todas as pilhas contiverem o complexo do dynein-dynactin, as pilhas que são talvez as mais dependentes da função apropriada deste complexo são neurônios. Os axónio Neuronal podem estender até a um medidor de comprimento nos seres humanos, e os motores moleculars jogam um papel crítico em manter sua função saudável.

As mutações no dynein podem conduzir aos defeitos axonal sérios, tendo por resultado doenças tais como a atrofia muscular espinal e a atrofia muscular spino-bolbosa.

Também, o facto de que o complexo do dynein-dynactin está envolvido pesadamente na divisão mitotic durante a revelação do cérebro implicou mutações no dynein ou seus cofactor associados em um número de doenças neurodevelopmental, ser o mais notável microcefalia extrema e lissencephaly.

Adicionalmente, há uma evidência considerável que os rompimentos do sistema do dynein-dynactin podem causar uma escala de doenças neurodegenerative, incluindo a doença de Huntington, a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer, e de Charcot-Marie-Dente.

Desde que o movimento retrógrado do dynein-dynactin dirige a carga ao núcleo da pilha, os vírus como o VIH, a herpes, e a raiva evoluíram para utilizar o sistema de transporte do dynein-dynactin para viajar da periferia celular ao núcleo a fim sequestrar a maquinaria celular para a propagação.

Por que os estudos estruturais do complexo têm sido restringidos às partes pequenas do todo até aqui?

Muitos componentes do dynein montam dentro a uma grande estrutura flexível que não tenha uma única conformação definida. Presumivelmente, esta flexibilidade permite o dynein de interagir com uma variedade de carga e cofactor diferentes, porque se move ao longo dos microtubules.

Contudo, a investigação estrutural exige geralmente a estabilidade e a homogeneidade conformational, e por este motivo os estudos precedentes centraram-se somente sobre as partes estáveis individuais do complexo, um pouco do que examinando o conjunto inteiro.

Que técnicas da imagem lactente e de processamento você usou? Como você criou uma imagem da estrutura inteira do dynein-dynactin?

Uma combinação de baixo-definição e de imagem lactente de alta resolução da microscopia de elétron foi empregada para observar este complexo. A microscopia de elétron é o único tipo de imagem lactente que permite um de visualizar directamente os detalhes moleculars de tais conjuntos flexíveis minúsculos da proteína.

Devido à heterogeneidade conformational do complexo, nós tivemos que adquirir milhares de imagens do complexo, e desenvolvemos então os programas de processamento da imagem que poderiam se centrar sobre os componentes individuais do dynein e do dynactin.

Identificando as características estruturais que eram consistentes entre todos os milhares de imagens, nós podíamos melhorar significativamente a definição das imagens, permitindo nos de decifrar a arquitetura molecular do complexo.

Que introspecções esta imagem fornecerá e esta pesquisa ajudará a compreender como os defeitos neste sistema foram ligados às doenças tais como Huntington, Parkinson, e Alzheimer?

Este estudo fornece o primeiro instantâneo do que este transportador de carga olha como enquanto anda ao longo da estrutura do microtubule.

Estes resultados fornecem uma estrutura estrutural compreendendo o transporte de carga dynein-dynactin-negociado, e interpretando décadas do trabalho biofísico e bioquímico visado decifrando os mecânicos do motor do dynein.

Com estes dados à disposição, nós podemos começar a desenvolver os modelos moleculars que descrevem como sabido doença-causar mutações pode potencial influenciar as interacções inter-moleculars que estabelecem este conjunto.

Embora este estudo avance significativamente nossa compreensão como as partes do enigma vêm junto, esta é uma primeira etapa fundamental em desembaraçar os funcionamentos internos do sistema, e muitas perguntas permanecem não respondidas.

Que pesquisa mais adicional é necessário compreender inteiramente o papel do complexo do dynein-dynactin dentro das pilhas?

Há muito tem para descobrir ainda sobre este sistema de transporte, cientistas em nosso instituto e ao redor do mundo está sondando os aspectos diferentes do complexo do dynein-dynactin para compreender melhor como o dynein e o dynactin funcionam no ambiente celular.

As imagens que nós apresentamos em nossa mostra do estudo como as partes vêm junto, mas um número de perguntas chaves precisam de ser respondidas: Muitas cópias deste trabalho complexo junto rebocam a carga? Quanto? Como são desligados sobre e? Como seu movimento é influenciado por outros cofactor reguladores? Como estas máquinas são carregadas nos microtubules?

Nós igualmente ainda não temos uma compreensão clara de como o consumo de energia pelos domínios do motor é traduzido no movimento. Responder a estas perguntas exigirá os dados que vão para além da informação estrutural que nós podemos fornecer, e envolverão os resultados combinados dos estudos que empregam uma escala de aproximações biofísicas, bioquímicas, e genéticas.

Que são seus planos da pesquisa para o futuro?

Nós conhecemos agora o que este motor olha como quando anexou à superfície do microtubule, mas estes complexos faltavam a carga.

Nós planeamos construir nos resultados deste estudo para explorar como esta máquina leva as grandes vesículas e organelles enormes, assim como os agregados da proteína encontraram nos neurônios dos pacientes de Alzheimer e de Parkinson, mícrons na distância ao longo do interior celular.

Estes estudos exigir-nos-ão desenvolver plataformas biológicas e técnicas novas para caracterizar estrutural estas organizações complicadas, e o processo de dados envolverá a aplicação de algoritmos novos do processamento de imagem.

Nos próximos anos, nós esperamos estabelecer uma compreensão holística dos mecanismos subjacentes que conduzem este complexo fascinante do transportador.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Google é um grande lugar para encontrar o que os laboratórios estão levando a cabo estudos no dynein, no dynactin, e no transporte de carga.

Sobre o Dr. Gabriel C. Lander

O Lander de Gabriel é professor adjunto da biologia estrutural no The Scripps Research Institute, em La Jolla, Califórnia. Recebeu seu B.S. na bioquímica da universidade de Binghamton, onde foi reconhecido para seu trabalho computacional com microtubules.

Durante seus estudos graduados no The Scripps Research Institute, tornou-se fascinado com microscopia de elétron, usando a para explorar os rearranjos estruturais a que as proteínas do vírus se submetem durante a maturação.

Durante este tempo, Gabriel igualmente gastou muito software tornando-se do tempo para aerodinamizar a análise dos dados da microscopia do cryo-elétron da único-partícula (cryoEM), que são agora dentro uso por laboratórios numerosos em todo o mundo.

Como um postdoc no laboratório do Dr. Eva Nogales em Uc Berkeley, aplicou suas metodologias do cryoEM para investigar as propriedades da dinâmica do microtubule, contribuindo significativamente a nossa compreensão dos ciclos conformational que acompanham a polimerização e a catástrofe do tubulin.

Gabriel igualmente trabalhou com o laboratório de Andreas Martin para estudar o mecanismo da degradação da proteína pelos 26S proteasome, derramando a luz na arquitetura da subunidade e nos movimentos moleculars que ditam sua função.

O laboratório do Lander é interessado actualmente em sondar os mecanismos moleculars que provocam o início de doenças neurodegenerative, tais como Alzheimer, Parkinson, e Huntington.

Especificamente, o laboratório é centrado sobre a compreensão de dois processos celulares que são críticos em manter os neurônios livres dos agregados perigosos da proteína - degradação da proteína através do sistema ubiquitin-proteasome, e no transporte de carga microtubule-baseado.

Usando o cryoEM, o laboratório do Lander está trabalhando para resolver as estruturas das máquinas macromoleculares que são envolvidas em manter os neurônios saudáveis, a fim compreender melhor como os rompimentos nestes sistemas conduzem a misfolding e a acumulação letais de polipeptídeos.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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