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Determinación de la estructura compleja del dynein-dynactin: una entrevista con el Dr. Gabriel C. Lander

Dr. Gabriel LanderTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

¿Cuál es el dynein-dynactin complejo y donde es él encontrado? ¿Qué funciones son este pensamiento molecular del motor a realizarse dentro de las células?

Esto es un montaje macromolecular se compone de dos componentes, dynein y dynactin, que trabaja para mover el cargamento molecular (organelos, ARN, vesículas, proteínas, virus) a lo largo de las carreteras del microtubule dentro de nuestras células.

Este complejo se encuentra dentro del citoplasma de todas las células, desempeñando los papeles dominantes en la división celular, el organelo colocando, y en proteínas misfolded o agregadas del claro de las células.

Dynein es una molécula dimérica compuesta de dos copias de seis diversas subunidades de la proteína, con los dominios del motor que sujetan a la superficie del microtubule vía tallos largos.

Mientras que el dynein solamente puede sujetar a los microtubules, gana solamente la capacidad de moverse a lo largo del microtubule cuando sujeta al dynactin, un complejo semejantemente clasificado del multiprotein que también contenga una región microtubule-que obra recíprocamente.

Interesante, este montaje combinado puede moverse solamente en una única dirección a lo largo de los microtubules, referidos como “retrograda” el movimiento. Sin embargo, el mecanismo que describía esto dynactin-medió la regla de la movilidad, así como su unidirectionality, es desconocido.

Además de dynactin, el dynein también ata una variedad de otras proteínas del adaptador dentro de la célula para acomodar acciones recíprocas con diversos tipos de cargamento.

¿Qué enfermedades los problemas con el sistema del motor del dynein-dynactin se han asociado?

Mientras que todas las células contienen el complejo del dynein-dynactin, las células que son quizás las más relacionadas en la función apropiada de este complejo son neuronas. Los axones neuronales pueden extender hasta a un contador de largo en seres humanos, y los motores moleculares desempeñan un papel crítico en mantener su función sana.

Las mutaciones en dynein pueden llevar a los defectos axonal serios, dando por resultado enfermedades tales como atrofia muscular espinal y atrofia muscular espinobulbar.

También, el hecho de que el complejo del dynein-dynactin esté implicado pesado en la división mitotic durante el revelado del cerebro ha implicado mutaciones en dynein o sus cofactores asociados en varias enfermedades neurodevelopmental, el ser más notable microcefalia extrema y lissencephaly.

Además, hay considerables pruebas que las desorganizaciones del sistema del dynein-dynactin pueden causar un alcance de enfermedades neurodegenerative, incluyendo la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, y del Charcot-Marie-Diente.

Puesto que el movimiento retrógrado del dynein-dynactin dirige el cargamento a la base de la célula, los virus como el VIH, el herpes, y la rabia se han desarrollado para utilizar el sistema de transporte del dynein-dynactin para viajar de la periferia celular al núcleo para secuestrar la maquinaria celular para la propagación.

¿Por qué los estudios estructurales del complejo se han restringido a los pequeños pedazos del conjunto hasta ahora?

Los muchos componentes del dynein montan hacia adentro una estructura flexible grande que no tenga una única conformación definida. Probablemente, esta adaptabilidad permite al dynein obrar recíprocamente con una variedad de diversos cargamento y cofactor, pues se mueve a lo largo de microtubules.

Sin embargo, la investigación estructural requiere generalmente estabilidad y homogeneidad conformacionales, y por este motivo los estudios anteriores se han centrado solamente en los pedazos estables individuales del complejo, bastante que examinando al montaje entero.

¿Qué técnicas de la proyección de imagen y de tramitación usted utilizó? ¿Cómo usted creó un retrato de la estructura entera del dynein-dynactin?

Una combinación de la inferior-resolución y de la proyección de imagen de alta resolución de la microscopia electrónica fue empleada para observar este complejo. La microscopia electrónica es el único tipo de proyección de imagen que permita a uno visualizar directamente a los detalles moleculares de tales montajes flexibles minúsculos de la proteína.

Debido a la heterogeneidad conformacional del complejo, tuvimos que detectar millares de imágenes del complejo, y después desarrollamos los programas del tratamiento de la imagen que podrían centrarse en los componentes individuales del dynein y del dynactin.

Determinando las características estructurales que eran constantes entre todos los millares de imágenes, podíamos perfeccionar importante la resolución de las imágenes, permitiéndonos descifrar la configuración molecular del complejo.

¿Qué discernimientos este retrato ofrecerá y esta investigación ayudará a entender cómo los defectos en este sistema se han conectado a las enfermedades tales como Huntington, Parkinson, y Alzheimer?

Este estudio ofrece la primera foto de lo que parece este transportador de cargamento mientras que recorre a lo largo del enrejado del microtubule.

Estas conclusión ofrecen un marco estructural para entender transporte de cargamento dynein-dynactin-mediado, y para interpretar décadas de trabajo biofísico y bioquímico dirigido desencriptando a los mecánicos del motor del dynein.

Con estos datos a disposición, podemos comenzar a desarrollar los modelos moleculares que describen cómo está sabido enfermedad-causar mutaciones puede potencialmente influenciar las acciones recíprocas intermoleculares que establecen a este montaje.

Aunque este estudio avance importante nuestra comprensión cómo las piezas del rompecabezas vienen juntas, esto es un primer paso fundamental en el desenredo de los funcionamientos internos del sistema, y muchas preguntas siguen siendo por contestar.

¿Qué otra investigación es necesaria entender completo el papel del complejo del dynein-dynactin dentro de las células?

Hay mucho tiene todavía descubrir sobre este sistema de transporte, científicos en nuestro instituto y en el mundo entero está sondando los diversos aspectos del complejo del dynein-dynactin para entender mejor cómo el dynein y el dynactin funcionan en el ambiente celular.

Las imágenes que presentamos en nuestra demostración del estudio cómo los pedazos vienen juntos, pero varias preguntas claves necesitan ser contestadas: ¿Muchas copias de este trabajo complejo junto arrastran el cargamento? ¿Cuántos? ¿Cómo se giran por intervalos? ¿Cómo su movimiento es influenciado por otros cofactores reguladores? ¿Cómo estas máquinas se cargan sobre los microtubules?

También todavía no tenemos una comprensión sin obstrucción de cómo el consumo de energía por los dominios del motor se traduce al movimiento. La contestación de estas preguntas requerirá los datos que van mucho más alla de la información estructural que podemos ofrecer, e implicarán los resultados combinados de los estudios que emplean un alcance de aproximaciones biofísicas, bioquímicas, y genéticas.

¿Cuáles son sus planes de la investigación para el futuro?

Ahora conocemos lo que parece este motor cuando ha sujetado a la superficie del microtubule, pero estos complejos faltaban el cargamento.

Proyectamos emplear las conclusión de este estudio para explorar cómo esta máquina lleva las vesículas y los organelos enormes grandes, así como los agregados de la proteína encontraron en las neuronas de los pacientes de Alzheimer y de Parkinson, micrones en distancia a lo largo del interior celular.

Estos estudios nos requerirán desarrollar las nuevas plataformas biológicas y técnicas para caracterizar estructural estas organizaciones complicadas, y la informática implicará la puesta en vigor de los algoritmos nuevos del tratamiento de la imagen.

En los próximos años, esperamos establecer una comprensión holística de los mecanismos subyacentes que impulsan este complejo fascinador del transportador.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Google es un gran lugar para descubrir lo que están persiguiendo los laboratorios estudios en dynein, dynactin, y transporte de cargamento.

Sobre el Dr. Gabriel C. Lander

El Lander de Gabriel es profesor adjunto de la biología estructural en el The Scripps Research Institute, en La Jolla, California. Él recibió su B.S. en bioquímica de la universidad de Binghamton, en donde lo reconocieron para su trabajo de cómputo con los microtubules.

Durante sus estudios graduados en el The Scripps Research Institute, él se fascinó con microscopia electrónica, usando ella para explorar los cambios estructurales que las proteínas del virus experimentan durante la maduración.

Durante este tiempo, Gabriel también gastó mucho software que se convertía del tiempo para aerodinamizar el análisis de los datos de la microscopia del cryo-electrón de la único-partícula (cryoEM), que es funcionando ahora por los laboratorios numerosos en todo el mundo.

Como postdoc en el laboratorio del Dr. Eva Nogales en Uc Berkeley, él aplicó sus metodologías del cryoEM para investigar las propiedades de las dinámicas del microtubule, contribuyendo importante a nuestra comprensión de los ciclos conformacionales que acompañan la polimerización y la catástrofe del tubulin.

Gabriel también trabajó con el laboratorio de Andreas Martin para estudiar el mecanismo de la degradación de la proteína por los 26S proteasome, vertiendo la luz en la configuración de la subunidad y los movimientos moleculares que dictan su función.

El laboratorio del Lander está interesado actualmente en el sondeo de los mecanismos moleculares que accionan el inicio de enfermedades neurodegenerative, tales como Alzheimer, Parkinson, y Huntington.

Específicamente, el laboratorio se centra en la comprensión de dos procesos celulares que sean críticos en mantener las neuronas libres de los agregados peligrosos de la proteína - degradación de la proteína a través del sistema ubiquitin-proteasome, y transporte de cargamento microtubule-basado.

Usando cryoEM, el laboratorio del Lander está trabajando para resolver las estructuras de las máquinas macromoleculares que están implicadas en mantener las neuronas sanas, para entender mejor cómo las desorganizaciones en estos sistemas llevan a misfolding y a la acumulación mortíferos de polipéptidos.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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