La modification de la protéine réutilisant des composés en cellules humaines peut aider la résistance surmontée de chimiothérapie

La modification de la protéine réutilisant des composés en cellules humaines, y compris des cellules cancéreuses, permet aux cellules de résister à la demande de règlement avec une classe de médicaments connue sous le nom d'inhibiteurs de protéasome, selon des scientifiques de Whitehead Institute.

« C'est pourquoi il peut être si difficiles traiter quelques cancers avec la chimiothérapie, parce que les cellules peuvent être dans différent condition-quelque sensibles à la demande de règlement et un certain résistant au traitement, tous dans la même tumeur, » dit Sandro Santagata, un ancien scientifique de visite dans le laboratoire du membre Susan Lindquist de bouton blanc. Santagata est maintenant professeur adjoint de pathologie à l'hôpital de Brigham et de femmes et à la Faculté de Médecine de Harvard.

La clavette à cette résistance de demande de règlement se situe dans le protéasome, un composé fortement réglé dans la cellule qui dégrade les protéines excédentaires et misfolded. Le type principal de protéasome chez l'homme est le protéasome 26S, qui se compose de baril catalytique (les années 20 creusent le composé) avec des couvercles sur l'un ou l'autre d'extrémité (composé 19S de réglementation). Le composé 19S identifie des protéines étiquetées pour la dégradation, les dévoile, et les introduit dans le composé des années 20, où elles sont décomposées en peptides à réutiliser dans les protéines neuves.

La réglementation et enlever des protéines est indispensable pour toutes les cellules, mais les cellules cancéreuses dépendent hautement de leurs machines de production de protéine pour alimenter leur prolifération. Le bortezomib de substance chimiothérapeutique (lancé sur le marché par des pharmaceutiques de millénaire sous la marque Velcade) tire profit de cette confiance et vise le fonctionnement du protéasome. Dans certains cancers de sang, y compris le lymphome de cellules de myélome et de manteau, le bortezomib est très efficace, au moins au commencement. Pourtant la plupart des cancers mettent à jour une résistance préexistante à de tels inhibiteurs de protéasome.

Pour comprendre comment les cellules cancéreuses pourraient avoir une tolérance, un Santagata et un Peter déterminés Tsvetkov, un chercheur post-doctoral dans le laboratoire de Lindquist, a analysé les gènes qui permettent à des cellules de survivre l'exposition aux inhibiteurs de protéasome aux niveaux toxiques. Selon leur travail, la résistance est entretenue par une réduction de l'expression du composé 19S. Ceci modifie le rapport du protéasome 26S à un protéasome alternatif composé seulement de composé 20S. Le travail des scientifiques est décrit dans l'édition de cette semaine de l'eLife de tourillon.

« Nous pensons que ceci peut être un mécanisme de compromis de forme physique dans les tumeurs qui permet à ces cellules de proliférer en conditions normales un peu plus lentement, mais quand elles rencontrent une concentration des inhibiteurs de protéasome qui seraient toxiques au reste des cellules cancéreuses, ces cellules peuvent survivre, » dit Tsvetkov, qui est également un auteur important du papier d'eLife.

« Il excite que ce mécanisme est économisé de la levure aux être-organismes qui sont séparés par plus de 1 milliard d'ans d'évolution, » dit Lindquist, qui est également un chercheur de Howard Hughes Medical Institute et un professeur de biologie au MIT. La « désignation d'objectifs de quelque chose qui est principale et pas simplement d'une particularité d'un type particulier de cellules retient une promesse plus grande. »

Selon Tsvetkov, les cellules normales peuvent utiliser ce mécanisme pour traiter des tensions naturelles de protéine, y compris la totalisation de protéine. Il explique que les cellules pourraient potentiellement abaisser leurs niveaux de la sous-unité 19S par une grande variété de mécanismes épigénétiques, y compris des microRNAs, la régulation de la transcription, et des modifications d'histone.

« Nous proposons que ce mécanisme permette le même cellule-normal ou malin-à la commande des vitesses entre une condition sensible et une condition résistante sans n'importe quelle constante change dans leur ADN, tel que des mutations génétiques, » dit Santagata.

Santagata et Tsvetkov veulent viser cette condition résistante. Ajoute Tsvetkov : « Nous connaissons un mécanisme de résistance maintenant. Trouvons quelque chose qui détruit les cellules résistantes. »

Source:

Whitehead Institute