L'alterazione della proteina che ricicla i complessi in cellule umane può aiutare la resistenza sormontata della chemioterapia

L'alterazione della proteina che ricicla i complessi in cellule umane, compreso le cellule tumorali, permette che le celle resistano al trattamento con classe A di droghe conosciute come gli inibitori proteasome, secondo gli scienziati di Whitehead Institute.

“Ecco perché alcuni cancri possono essere così difficili da trattare con la chemioterapia, perché le celle possono essere in differente stato-qualche sensibile al trattamento ed alcuni resistenti al trattamento, tutti nello stesso tumore,„ dice Sandro Santagata, gli ex ricercatori ospiti nel laboratorio del membro Susan Lindquist di Whitehead. Santagata ora è assistente universitario di patologia all'ospedale delle donne e di Brigham ed alla facoltà di medicina di Harvard.

Il tasto a questa resistenza del trattamento si trova nel proteasome, un complesso altamente regolamentato nella cella che degrada le proteine in eccesso e misfolded. Il tipo principale di proteasome in esseri umani è il 26S proteasome, che è composto di barilotto catalitico (gli anni 20 svuotano il complesso) con i coperchi su qualsiasi estremità (complesso regolatore 19S). Il complesso 19S riconosce le proteine etichettate per degradazione, le spiega e le inserisce nel complesso degli anni 20, in cui sono ripartite nei peptidi da riciclare nelle nuove proteine.

La regolamentazione ed eliminare delle proteine sono vitali per tutte le celle, ma le cellule tumorali dipendono altamente dal loro macchinario di produzione della proteina rifornire la loro proliferazione di combustibile. Il bortezomib della droga della chemioterapia (di marketing dai prodotti farmaceutici di millennio nell'ambito della marca Velcade) approfitta di questa fiducia e mira alla funzione dei proteasome. In determinati cancri di sangue, compreso linfoma delle cellule del mantello e di mieloma, il bortezomib è almeno inizialmente molto efficace. Eppure la maggior parte dei cancri mantengono una resistenza preesistente a tali inibitori proteasome.

Per capire come le cellule tumorali potrebbero avere una tolleranza, un Santagata e un Peter stabiliti Tsvetkov, un ricercatore postdottorale nel laboratorio di Lindquist, ha analizzato i geni che permettono che le celle sopravvivano all'esposizione agli inibitori proteasome ai livelli tossici. Secondo il loro lavoro, la resistenza è conferita tramite una riduzione dell'espressione del complesso 19S. Ciò altera il rapporto del 26S proteasome ad un proteasome alternativo composto solamente di complesso 20S. Il lavoro degli scienziati è descritto nell'emissione di questa settimana del eLife del giornale.

“Pensiamo che questo possa essere un meccanismo della compensazione di forma fisica in tumori che permette a queste celle di proliferare nelle circostanze normali un po'più lentamente, ma quando incontrano una concentrazione di inibitori proteasome che sarebbero tossici al resto delle cellule tumorali, queste celle possono sopravvivere a,„ dice Tsvetkov, che è egualmente un autore principale del documento del eLife.

“È emozionante che questo meccanismo è conservato da lievito agli essere-organismi che sono separati entro più di 1 miliardo anni di evoluzione,„ dice Lindquist, che è egualmente un ricercatore di Howard Hughes Medical Institute e un professore di biologia al MIT. “Mirare qualcosa che sia fondamentale e non appena ad una caratteristica di un tipo particolare delle cellule tiene la maggior promessa.„

Secondo Tsvetkov, le celle normali possono usare questo meccanismo per occuparsi degli sforzi naturali della proteina, compreso l'aggregazione della proteina. Spiega che le celle potrebbero potenzialmente abbassare i loro livelli dell'sottounità 19S con un'ampia varietà di meccanismi epigenetici, compreso i microRNAs, il regolamento della trascrizione e le modifiche dell'istone.

“Proponiamo che questo meccanismo permetta lo stesso cella-normale o maligno-allo spostamento fra uno stato sensibile e uno stato resistente senza qualsiasi cambiamenti permanenti in loro DNA, quali le mutazioni genetiche,„ dice Santagata.

Santagata e Tsvetkov vogliono mirare a questo stato resistente. Aggiunge Tsvetkov: “Ora conosciamo un meccanismo della resistenza. Troviamo qualcosa che uccida le celle resistenti.„

Source:

Whitehead Institute