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Alterar a proteína que recicl complexos em pilhas humanas pode ajudar a resistência superada da quimioterapia

Alterar a proteína que recicl complexos nas pilhas humanas, incluindo células cancerosas, permite que as pilhas resistam o tratamento com uma classe de drogas conhecidas como inibidores proteasome, de acordo com cientistas do Whitehead Institute.

“Eis porque alguns cancros podem ser tão difíceis de tratar com a quimioterapia, porque as pilhas podem ser em diferente estado-algum sensíveis ao tratamento e alguns resistentes ao tratamento, tudo no mesmo tumor,” diz Sandro Santagata, um cientista de visita anterior no laboratório do membro Susan Lindquist de Whitehead. Santagata é agora professor adjunto da patologia no hospital de Brigham e de mulheres e na Faculdade de Medicina de Harvard.

A chave a esta resistência do tratamento encontra-se no proteasome, um complexo altamente regulado na pilha que degrada proteínas adicionais e misfolded. O tipo principal de proteasome nos seres humanos é o 26S proteasome, que é compor de um tambor catalítico (os anos 20 retiram o núcleo do complexo) com as tampas em uma ou outra extremidade (complexo 19S regulador). O complexo 19S reconhece as proteínas etiquetadas para a degradação, desdobrar-las, e alimenta-as no complexo dos anos 20, onde são divididas nos peptides a ser recicl em proteínas novas.

Regular e remover proteínas são vitais para todas as pilhas, mas as células cancerosas são altamente dependentes de sua maquinaria da produção da proteína abastecer sua proliferação. O bortezomib da droga da quimioterapia (introduzido no mercado por fármacos do milênio sob a marca Velcade) aproveita-se desta confiança e visa-se a função dos proteasome. Em determinados cancros de sangue, incluindo o mieloma e o linfoma da pilha do envoltório, o bortezomib é muito eficaz, pelo menos inicialmente. Contudo a maioria de cancros mantêm uma resistência pre-existente a tais inibidores proteasome.

Para compreender como as células cancerosas poderiam ter uma tolerância, um Santagata e um Peter estabelecidos Tsvetkov, um pesquisador pos-doctoral no laboratório de Lindquist, analisou os genes que permitem que as pilhas sobrevivam à exposição aos inibidores proteasome a níveis tóxicos. De acordo com seu trabalho, a resistência é conferida por uma redução na expressão do complexo 19S. Isto altera a relação do 26S proteasome a um proteasome alternativo compor unicamente de um complexo 20S. O trabalho dos cientistas é descrito na introdução desta semana do eLife do jornal.

“Nós pensamos que este pode ser um mecanismo das trocas da aptidão nos tumores que permita estas pilhas de proliferar um pouco em circunstâncias normais mais lentamente, mas quando encontram uma concentração de inibidores proteasome que seriam tóxicos ao resto das células cancerosas, estas pilhas podem sobreviver,” diz Tsvetkov, que é igualmente um autor principal do papel do eLife.

“É emocionante que este mecanismo está conservado do fermento aos ser-organismos que são separados em mais de 1 bilhão anos de evolução,” diz Lindquist, que é igualmente um investigador do Howard Hughes Medical Institute e um professor da biologia no MIT. “Visar algo que é fundamental e não apenas uma peculiaridade de um tipo particular da pilha mantem a maior promessa.”

De acordo com Tsvetkov, as pilhas normais podem usar este mecanismo para tratar os esforços naturais da proteína, incluindo a agregação da proteína. Explica que as pilhas poderiam potencial abaixar seus níveis da subunidade 19S com uma grande variedade de mecanismos epigenéticos, incluindo microRNAs, regulamento da transcrição, e alterações do histone.

“Nós propor que este mecanismo permita o mesmo pilha-normal ou maligno-à SHIFT entre um estado sensível e um estado resistente sem nenhum permanent mude em seu ADN, tal como mutações genéticas,” diz Santagata.

Santagata e Tsvetkov querem visar este estado resistente. Adiciona Tsvetkov: “Nós conhecemos um mecanismo da resistência agora. Deixe-nos encontrar algo que mata as pilhas resistentes.”

Source:

Whitehead Institute