La alteración de la proteína que recicla complejos en células humanas puede ayudar a resistencia vencida de la quimioterapia

La alteración de la proteína que recicla complejos en células humanas, incluyendo las células cancerosas, permite que las células resistan el tratamiento con una clase de las drogas conocidas como inhibidores proteasome, según científicos del Whitehead Institute.

“Esta es la razón por la cual algunos cánceres pueden ser tan difíciles de tratar con quimioterapia, porque las células pueden ser en diferente estado-algún sensibles al tratamiento y algunos resistentes al tratamiento, todos en el mismo tumor,” dice a Sandro Santagata, un científico que visita anterior en el laboratorio de la pieza Susan Lindquist de Whitehead. Santagata ahora es profesor adjunto de la patología en el hospital de Brigham y de las mujeres y la Facultad de Medicina de Harvard.

La llave a esta resistencia del tratamiento miente en el proteasome, un complejo altamente regulado en la célula que degrada las proteínas exceso y misfolded. El tipo principal de proteasome en seres humanos es el 26S proteasome, que se compone de un cañón de arma de fuego catalítico (los años 20 vacian el complejo) con las tapas en cualquier extremo (complejo regulador 19S). El complejo 19S reconoce las proteínas marcadas con etiqueta para la degradación, las revela, y las introduce en el complejo de los años 20, donde se analizan en los péptidos que se reciclarán en las nuevas proteínas.

La regulación y la eliminación de las proteínas es vitales para todas las células, pero las células cancerosas son altamente relacionadas en su maquinaria de la producción de la proteína aprovisionar de combustible su proliferación. El bortezomib de la droga de la quimioterapia (comercializado por los productos farmacéuticos del milenio bajo marca Velcade) se aprovecha de esta confianza y apunta la función de los proteasome. En ciertos cánceres de sangre, incluyendo linfoma de la célula del mieloma y de la capa, el bortezomib es muy efectivo, por lo menos inicialmente. Con todo la mayoría de los cánceres mantienen una resistencia preexistente a tales inhibidores proteasome.

Para entender cómo las células cancerosas podrían tener una tolerancia, un Santagata y un Peter establecidos Tsvetkov, un investigador postdoctoral en el laboratorio de Lindquist, analizaba los genes que permiten que las células sobrevivan la exposición a los inhibidores proteasome en los niveles tóxicos. Según su trabajo, la resistencia es consultada por una reducción en la expresión del complejo 19S. Esto altera la índice del 26S proteasome a un proteasome alternativo integrado solamente por un complejo 20S. El trabajo de los científicos se describe en la aplicación de esta semana el eLife del gorrón.

“Pensamos que éste puede ser un mecanismo del equilibrio de la aptitud física en tumores que permite a estas células proliferar en condiciones normales un poco más despacio, pero cuando encuentran una concentración de inhibidores proteasome que serían tóxicos al descanso de las células cancerosas, estas células pueden sobrevivir,” dice a Tsvetkov, que es también autor importante del papel del eLife.

“Es emocionante que este mecanismo está conservado de la levadura a los ser-organismos que se separan por más de 1 mil millones años de evolución,” dice a Lindquist, que es también investigador del Howard Hughes Medical Institute y profesor de la biología en el MIT. El “alcance algo que es fundamental y no apenas de una particularidad de un tipo determinado de la célula mantiene mayor promesa.”

Según Tsvetkov, las células normales pueden utilizar este mecanismo para ocuparse de tensiones naturales de la proteína, incluyendo la agregación de la proteína. Él explica que las células podrían potencialmente bajar sus niveles de la subunidad 19S a través de una amplia variedad de mecanismos epigenéticos, incluyendo microRNAs, la regla de la transcripción, y modificaciones de la histona.

“Proponemos que este mecanismo permita el mismo célula-normal o malo-a movimiento entre un estado sensible y un estado resistente sin ninguna permanente cambie en su DNA, tal como mutaciones genéticas,” dice Santagata.

Santagata y Tsvetkov quieren apuntar este estado resistente. Agrega Tsvetkov: “Ahora conocemos un mecanismo de la resistencia. Encontremos algo que mata a las células resistentes.”

Source:

Whitehead Institute