O estudo revela porque o uso a longo prazo de L-DOPA conduz à discinesia

Os pesquisadores descobriram porque a longo prazo use de L-DOPA (levodopa), o tratamento o mais eficaz para a doença de Parkinson, conduzem geralmente a um problema do movimento chamado discinesia, um efeito secundário que pudesse ser tão debilitante quanto a doença de Parkinson própria.

Usando um método novo para manipular os neurônios em um modelo do rato de Parkinson, uma equipa de investigação do centro médico (CUMC) da Universidade de Columbia encontrou que a discinesia elevara quando os neurônios striatonigral se tornam menos responsivos a GABA, um neurotransmissor inibitório. Isto sugere que possa ser possível modular a actividade destes neurônios para impedir ou atrasar este efeito secundário de desabilitação. O papel foi publicado recentemente na edição em linha do neurônio.

A doença de Parkinson, uma desordem neurodegenerative progressiva, resultados da morte das pilhas em várias partes do cérebro, especialmente em uma região chamou o negro do substantia. É no negro do substantia que um neurotransmissor chamado dopamina está formado, e quando a dopamina faltar o incêndio dos neurônios anormalmente, danificando sua capacidade para controlar o movimento.

“Quando Parkinson não for curável, é tratável com L-DOPA, que é convertido na dopamina no cérebro,” disse o líder David L. Sulzer do estudo, PhD, um professor da neurobiologia nos departamentos da neurologia, do psiquiatria, e da farmacologia em CUMC e de um cientista da pesquisa no instituto psiquiátrica dos Estados de Nova Iorque. “Contudo, quando tomar L-DOPA ajudar pacientes a mover-se normalmente, em muitos indivíduos que provoca eventualmente movimentos excessivos descontrolados.” Parkinson é calculado para afectar aproximadamente um milhão de povos nos E.U. e em até 10 milhões mundiais.

A maioria de estudos na causa da discinesia em Parkinson focalizaram nos receptors da dopamina que permanecem no cérebro, que se tornam ao longo do tempo superreactivos à terapia de L-DOPA. Contudo, a equipe de CUMC decidiu olhar como os neurônios dos gânglio básicos regulam o movimento na ausência da dopamina.

Da “os neurônios dopamina modulam os gânglio básicos,” autor principal explicado Anders Borgkvist, PhD, um companheiro pos-doctoral no laboratório do Dr. Sulzer. “E porque esse circuito ainda está sendo executado nos pacientes com Parkinson, é longo suspeitado que outras peças do circuito se comportam anormalmente nesta doença.”

Contudo, os cientistas faltaram uma maneira de estimular as peças selectivas dos gânglio básicos avaliar o que estava acontecendo quando a dopamina está já não disponível. A equipe de CUMC empregou um formulário novo do optogenetics, uma técnica que usasse a luz para controlar os neurônios que foram sensibilizados genetically para se iluminar, e para encontrar que após a perda a longo prazo da dopamina, os neurônios striatonigral perdem sua capacidade para responder ao neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico). Este efeito não foi encontrado com perda a curto prazo da dopamina.

“Quando os neurônios striatonigral estão funcionando normalmente, actuam como um freio nos gânglio básicos, de facto fechando movimento indesejável,” disse o Dr. Sulzer. “Mas quando há uma perda da dopamina, como em Parkinson, os neurônios striatonigral tentam compensar, e perdem eventualmente sua compreensibilidade a GABA. Nossa hipótese é que quando L-DOPA é adicionado no sistema, você perde a capacidade para filtrar, ou desliga, movimento indesejável.”

“Nossos resultados sugerem que os receptors de GABA e de GABA estejam ainda actuais nos neurônios striatonigral,” disseram o Dr. Borgkvist. “Tão então a pergunta tornam-se, por que não são funcionais? Eu penso que nós, ou um outro laboratório, encontraremos eventualmente a resposta. Em todo caso, a implicação é que este defeito é corrigível, e aquele significaria que nós poderíamos impedir ou pelo menos atrasar a discinesia, de modo que os pacientes pudessem continuar a usar L-DOPA.”

Os “pacientes não desenvolvem discinesias nas fases iniciais de Parkinson, mas somente depois diversos anos da doença,” disse Stanley Fahn, DM, professor do H. Houston Merritt da neurologia e director emeritus do centro de pesquisa da fundação da doença de Parkinson em CUMC. “Uma razão principal pela qual estes pacientes querem atrasar a iniciação da terapia de L-DOPA é evitar o maior tempo possível estas discinesias. Estes resultados novos abrem maneiras possíveis de tratar ou impedir as discinesias. Se tais tratamentos foram encontrados, os pacientes procurariam provavelmente ser tratados cedo e melhorado mais logo sua qualidade de vida.”

O Dr. Sulzer acredita que é provável que os cientistas identificarão outros mecanismos, além do que os neurônios striatonigral, que contribuem a discinesia Parkinson-relacionada.

O papel é intitulado, “perda de Striatonigral GABAergic que a inibição Presynaptic permite a sensibilização do motor em ratos com doença de Parkinson.” Os outros contribuinte são: Anders Borgkvist, Elizabeth M. Avegno, Minerva Y. Wong, Mazen A. Kheirbek, Mark S. Sonders, e galinha de Rene (tudo em CUMC).

Os autores declaram conflitos de interesses não financeiros ou outros.

Source:

Columbia University Medical Center