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La recherche en matière neuve de médicament de Penn montre le rôle indispensable des gènes Esrp1 et Esrp2 dans la peau, développement d'organe

Assommer un ou les deux gènes de réglementation essentiels a entraîné le bec-de-lièvre, les défectuosités de barrage de peau, et une foule d'autres problèmes de développement dans les souris, selon la recherche neuve de l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie, laissant entendre que les anomalies dans ces voies moléculaires pourraient être à la base de beaucoup d'anomalies congénitales qui ne sont actuellement pas bonnes comprises. Les deux gènes de réglementation étroitement liés sont en activité dans le développement normal des mammifères et régissent comment RNAs a produit à partir des gènes sont joints pour effectuer des versions définitives de la protéine codée, un épissage alternatif appelé de processus.

L'étude, la cette semaine publiée dans l'eLife, les préoccupations les gènes Esrp1 et les Esrp2, qui sont devenus le centre de beaucoup de recherche ces dernières années, dus à leurs rôles évidents à l'étude et cancer.

« Clairement il y a beaucoup de rôles majeurs pour ces gènes dans le massage facial, peau et, le développement d'organe, et nous commencent seulement juste à les cataloguer, » a dit Russ P. Carstens, DM, un professeur agrégé de médicament (Rénal-Électrolyte et Division d'hypertension) et génétique.

Carstens et ses collègues étaient le premier pour recenser Esrp1 et Esrp2, en 2009, comme commutations moléculaires pour l'épissage alternatif, dans lequel la transcription de l'ARN initiale de l'indicatif de l'ADN d'un gène est coupée et ensemble remise dans différents agencements. L'épissage alternatif affecte la plupart des gènes mammifères, et active effectivement la production des variantes distinctes de protéine (isoforms appelés) du même gène.

Quels isoforms de protéine sont produits dépend du type de cellules et d'autres circonstances physiologiques. Esrp1 et Esrp2 sont en activité particulièrement en cellules épithéliales, qui forment la peau, les couches internes de l'intestin et le poumon, et d'autres tissus dans le fuselage. En ces cellules les protéines Esrp1 et Esrp2 imposent les isoforms de épissure d'épithélial-détail pour des centaines de différents gènes, comme Carstens et son équipe ont montré dans les études depuis 2009.

Ce qui est plus, les chercheurs ont découvert il y a deux ans cela l'élimination des aides d'activité d'Esrp pour activer un appelé de processus le passage épithélial-mésenchymateux (EMT), dans lequel les cellules épithéliales acquièrent des propriétés leur permettant de détacher et se développer en tissu neuf. EMT est essentiel pour le développement embryonnaire normal, mais fonctionne également dans la cicatrisation, et une fois anormalement branché, peut activer l'écart des cellules tumorales.

Ces premières études étaient en cellules laboratoire-cultivées. Dans l'étude d'eLife, Carstens et ses collègues ont conçu des souris sans Esrp1, Esrp2, ou les deux. Ils ont constaté que des souris manquant de vivant Esrp1 porté par alonewere mais avec les défauts de forme de division palatine et de bec-de-lièvre qui ont empêché alimenter. Tous sont morts dans des heures.

« Ceci qui trouve prouve réellement que l'épissure d'épithélial-détail est importante pour le développement normal de la face et du palais--le bec-de-lièvre et le palais sont parmi les conditions congénitales les plus courantes, » Carstens a dit.

Souris manquant seulement d'Esrp2, qui est susceptible d'avoir évolué car une copie reproduite de recul pour couvrir quelques fonctionnements d'Esrp1, semblé normal, tant que Esrp1 était présent.

Les souris manquant des deux gènes ont manifesté des anomalies plus prononcées. Leurs embryons ont eu des défectuosités plus profondes qu'ont été vus chez les souris d'Esrp1-null, y compris des défectuosités craniofaciales et de forelimb, et l'absence totale de poumons et de glandes salivaires--deux organes composés en grande partie des cellules épithéliales.

En collaboration avec YI Xing d'UCLA, l'équipe a catalogué et a analysé comment les configurations d'expression du gène en cellules de la peau ont différé parmi les coups de grâce d'Esrp et a trouvé des centaines d'évolutions important.

L'analyse a proposé, entre d'autres découvertes, que le manque d'Esrp1 et d'Esrp2 mène aux défectuosités sérieuses dans le développement de peau. Puisque les souris manquant des deux gènes ne seraient pas vivantes porté, les scientifiques ont continué cette voie en effectuant « les souris knockout conditionnelles, » chez quelle activité Esrp1 et Esrp2 était normale tôt à l'étude la croissance foetale, mais d'autre part ont été commutés hors circuit en cellules épithéliales de peau.

Les souris donnantes droit ont péri moins d'un jour d'être porté. « Ils sont fondamentalement devenus déshydratés et sont morts parce que leur peau ne pourrait pas maintenir l'eau et le liquide dedans, » Carstens ont dit. Ces vices de procédure, défectuosités épithéliales appelées de barrage, caractéristique dans des troubles humains, comprenant dans la peau, l'intestin, et le poumon. Carstens espère qu'autre étudiez d'Esrp1 et d'Esrp2, et en particulier des protéines dont les isoforms d'épissure ils règlent, découvriront des indices utiles au sujet de la façon dont ces défectuosités surgissent et de la façon dont elles pourraient être remédiées à.

Il espère également que les souris d'Esrp1-knockout s'avéreront être un modèle neuf précieux pour étudier le bec-de-lièvre. « Il y a eu beaucoup de modèles knockout de souris de la division palatine, mais très peu du bec-de-lièvre, qui est réellement la défectuosité plus courante chez l'homme, » Carstens ont indiqué. L'équipe travaille maintenant à d'autres études conditionnelles de coup de grâce et d'expression du gène des rôles d'Esrp1 et d'Esrp2 dans la face, les poumons, l'intestin, le rein, et d'autres organes.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine