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La nuova ricerca della medicina di Penn mostra il ruolo vitale dei geni Esrp1 e Esrp2 in interfaccia, lo sviluppo dell'organo

Tramortendo un o entrambe il gene regolatore cruciale causato labbro leporino, i difetti della barriera di interfaccia e una miriade di altri problemi inerenti allo sviluppo in mouse, secondo nuova ricerca dalla scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania, suggerente che le anomalie in queste vie molecolari potrebbero essere alla base di molti difetti di nascita che non sono attualmente buono capiti. I due geni regolatori strettamente connessi sono attivi nello sviluppo normale dei mammiferi e governano come RNAs ha prodotto dai geni si unisce per fare le versioni definitive della proteina codificata, un trattamento chiamato splicing alternativo.

Lo studio, pubblicato questa settimana nel eLife, interessa i geni Esrp1 e Esrp2, che si sono trasformati in negli ultimi anni nel fuoco di molta ricerca, dovuto i loro ruoli evidenti in via di sviluppo ed il cancro.

“Chiaramente ci sono molti ruoli importanti per questi geni nel facial, interfaccia e, lo sviluppo dell'organo e noi stanno cominciando soltanto appena catalogarli,„ ha detto Russ P. Carstens, MD, un professore associato di medicina (Renale-Elettrolito e divisione di ipertensione) e la genetica.

Carstens ed i suoi colleghi erano il primo per identificare Esrp1 e Esrp2, nel 2009, come opzioni molecolari per splicing alternativo, in cui la trascrizione iniziale del RNA del codice del DNA di un gene è tagliata ed è rimessa insieme nelle disposizioni differenti. Lo splicing alternativo pregiudica la maggior parte dei geni mammiferi e efficacemente permette alla produzione delle varianti distinte della proteina (chiamate isoforme) dallo stesso gene.

Quali isoforme della proteina sono prodotte dipende dal tipo delle cellule e da altre circostanze fisiologiche. Esrp1 e Esrp2 sono attivi specificamente nelle celle epiteliali, che formano l'interfaccia, i livelli interni dell'intestino ed il polmone ed in altri tessuti nell'organismo. In quelle celle le proteine Esrp1 e Esrp2 applicano le isoforme d'impionbatura epiteliale-specifiche per le centinaia di geni differenti, come Carstens ed il suo gruppo hanno indicato negli studi dal 2009.

Che cosa è più, i ricercatori hanno scoperto due anni fa quello la soppressione delle guide di attività di Esrp per permettere ad un trattamento chiamato la transizione epiteliale-mesenchymal (EMT), in cui le celle epiteliali accedono alle proprietà permettendoli di staccare e svilupparsi nel nuovo tessuto. EMT è cruciale per lo sviluppo embrionale normale, ma egualmente funziona in ferita che guarisce ed una volta inserito anormalmente, può permettere alla diffusione delle celle del tumore.

Questi presto studiano erano in celle laboratorio-coltivate. Nello studio del eLife, Carstens ed i suoi colleghi hanno costruito i mouse senza Esrp1, Esrp2, o entrambi. Hanno trovato che mouse che mancano di vivo sopportato alonewere Esrp1 ma con le deformità del palato e del labbro leporino di spacco che hanno evitato che alimenta. Tutti sono morto nelle ore.

“Questo che trova realmente indica che l'impionbatura epiteliale-specifica è importante per lo sviluppo normale della fronte di taglio e del palato--il labbro leporino ed il palato sono fra le circostanze congenite più comuni,„ Carstens ha detto.

Mouse che mancano soltanto di Esrp2, che è probabile evolversi poichè una copia duplicata del backup per riguardare alcune funzioni di Esrp1, sembrato normale, finchè Esrp1 era presente.

I mouse che mancano di entrambi i geni video le anomalie più pronunciate. I loro embrioni hanno avuti i difetti più profondi che sono stati veduti nei mouse di Esrp1-null, compreso i difetti del forelimb e craniofacial e l'assenza completa di polmoni e di ghiandole salivare--due organi composti in gran parte delle celle epiteliali.

In collaborazione con Yi Xing dal UCLA, il gruppo ha catalogato ed analizzato come i reticoli di espressione genica in cellule epiteliali hanno differito fra le espulsioni di Esrp ed ha trovato le centinaia di cambiamenti significativi.

L'analisi ha suggerito, tra altri risultati, che la mancanza sia di Esrp1 che di Esrp2 piombo ai difetti seri nello sviluppo dell'interfaccia. Poiché i mouse che mancano di entrambi i geni non sarebbero vivo sopportato, gli scienziati hanno continuato questo cavo facendo “i mouse knockout condizionali,„ in quali attività Esrp1 e Esrp2 era normale presto nello sviluppo fetale, ma d'altra parte sono stati passati fuori in celle epiteliali dell'interfaccia.

I mouse risultanti sono perito entro un giorno di essere sopportato. “Basicamente sono stato disidratati e sono morto perché la loro interfaccia non potrebbe tenere l'acqua ed il liquido dentro,„ Carstens hanno detto. Questi difetti, chiamati difetti epiteliali della barriera, funzionalità nei disordini umani, includenti nell'interfaccia, nell'intestino e nel polmone. Carstens spera che ulteriore studi di Esrp1 e di Esrp2 ed in particolare delle proteine di cui isoforme della giuntura gestiscono, scopriranno le bugne utili circa come questi difetti sorgono e come potrebbero essere rimediati a.

Egualmente spera che i mouse di Esrp1-knockout risultino essere un nuovo modello apprezzato per lo studio del labbro leporino. “Ci sono stati molti modelli knockout del mouse del palato di spacco, ma molto pochi del labbro leporino, che è realmente il difetto più comune in esseri umani,„ Carstens hanno detto. Il gruppo ora sta lavorando ad altri studi condizionali di espressione genica e di espulsione sui ruoli di Esrp2 e di Esrp1 nella fronte di taglio, in polmoni, in intestino, in rene ed in altri organi.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine