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A pesquisa nova da medicina de Penn mostra o papel vital dos genes Esrp1 e Esrp2 na pele, revelação do órgão

Bater para fora um ou ambo o gene regulador crucial causou fissura congénita do lábio superior, defeitos da barreira de pele, e um anfitrião de outros problemas desenvolventes nos ratos, de acordo com a pesquisa nova da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia, sugerindo que as anomalias nestes caminhos moleculars poderiam ser a base de muitos defeitos congénitos que não são presentemente bons compreendidos. Os dois genes reguladores estreitamente relacionados são activos na revelação normal dos mamíferos e governam como RNAs produziu dos genes é juntado para fazer versões finais da proteína codificada, um processo chamado emenda alternativa.

O estudo, publicado esta semana no eLife, refere-se aos genes Esrp1 e Esrp2, que se têm transformado o foco de muita pesquisa nos últimos anos, devido a seus papéis evidentes durante o processo de desenvolvimento e o cancro.

“Claramente há muitos papéis importantes para estes genes no facial, pele e, a revelação do órgão, e nós somente apenas estamos começando catalogá-los,” disse Russ P. Carstens, DM, um professor adjunto da medicina (Renal-Eletrólito e divisão da hipertensão) e genética.

Carstens e seus colegas eram o primeiro para identificar Esrp1 e Esrp2, em 2009, como interruptores moleculars para a emenda alternativa, em que o transcrito inicial do RNA do código do ADN de um gene é cortado acima e posto para trás junto no regime diferente. A alternativa que emenda influências a maioria de genes mamíferos, e permite eficazmente a produção de variações distintas da proteína (chamadas isoforms) do mesmo gene.

Que isoforms da proteína são produzidos depende do tipo da pilha e de outras circunstâncias fisiológicos. Esrp1 e Esrp2 são activos especificamente nas pilhas epiteliais, que formam a pele, as camadas internas do intestino e o pulmão, e nos outros tecidos no corpo. Naquelas pilhas as proteínas Esrp1 e Esrp2 reforçam isoforms de emenda epitelial-específicos para centenas de genes diferentes, como Carstens e sua equipe mostraram nos estudos desde 2009.

O que é mais, os pesquisadores descobriram dois anos há isso a supressão de ajudas da actividade de Esrp para permitir um processo chamado a transição epitelial-mesenchymal (EMT), em que as pilhas epiteliais adquirem propriedades permitindo que destaquem e se tornem o tecido novo. EMT é crucial para a revelação embrionária normal, mas igualmente opera-se na cura esbaforido, e quando ligado anormalmente, pode permitir a propagação de pilhas do tumor.

Estes estudam cedo estavam em pilhas laboratório-cultivadas. No estudo do eLife, Carstens e seus colegas projectaram ratos sem Esrp1, Esrp2, ou ambos. Encontraram que os ratos que faltam vivo Esrp1 carregado alonewere mas com deformidades da fenda palatina e de fissura congénita do lábio superior que impediram alimentar. Todos morreram dentro das horas.

“Isto que encontra mostra realmente que a emenda epitelial-específica é importante para a revelação normal da face e do palato--e o palato de fissura congénita do lábio superior estão entre as circunstâncias congenitais as mais comuns,” Carstens disse.

Ratos que faltam somente Esrp2, que é provável ter evoluído porque uma cópia duplicada do apoio para cobrir algumas funções de Esrp1, parecido normal, enquanto Esrp1 estou presente.

Os ratos que faltam ambos os genes indicaram umas anomalias mais pronunciadas. Seus embriões tiveram uns defeitos mais profundos do que foram vistos nos ratos de Esrp1-null, em incluir craniofacial e em defeitos do forelimb, e a ausência completa de pulmões e de glândulas salivares--dois órgãos compo pela maior parte de pilhas epiteliais.

Em colaboração com Yi Xing do UCLA, a equipe catalogou e analisou como os testes padrões da expressão genética nas células epiteliais diferiram entre os KO de Esrp e encontrou centenas de mudanças significativas.

A análise sugeriu, entre outros resultados, que a falta de Esrp1 e de Esrp2 conduzisse aos defeitos sérios na revelação da pele. Porque os ratos que faltam ambos os genes não estariam vivos carregado, os cientistas continuaram este chumbo fazendo “os ratos condicionais do KO,” no que actividade Esrp1 e Esrp2 era normal cedo na revelação fetal, mas por outro lado foram comutados fora em pilhas epiteliais da pele.

Os ratos resultantes pereceram dentro de um dia do carregamento. “Basicamente tornaram-se desidratados e morreram-se porque sua pele não poderia manter a água e o líquido dentro,” Carstens disseram. Estas falhas, chamadas defeitos epiteliais da barreira, característica nas desordens humanas, incluindo na pele, no intestino, e no pulmão. Carstens espera que mais adicional estude de Esrp1 e de Esrp2, e em particular das proteínas cujos isoforms da tala controlam, descobrirão indícios úteis sobre como estes defeitos elevaram e como puderam ser remediados.

Igualmente espera que os ratos de Esrp1-knockout provarão ser um modelo novo valioso para estudar fissura congénita do lábio superior. “Houve muitos modelos do rato do KO da fenda palatina, mas muito poucos fissura congénita do lábio superior, que é realmente o defeito mais comum nos seres humanos,” Carstens disseram. A equipe está trabalhando agora em outros estudos condicionais do KO e da expressão genética de papéis de Esrp1 e de Esrp2 na face, nos pulmões, no intestino, no rim, e nos outros órgãos.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine