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La nueva investigación del remedio de Penn muestra el papel vital de los genes Esrp1 y Esrp2 en la piel, revelado del órgano

Eliminar un o ambo genes reguladores cruciales causó el labio leporino, defectos de la barrera de piel, y un ordenador principal de otros problemas de desarrollo en ratones, según la nueva investigación de la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania, haciendo alusión que las anormalidades en estos caminos moleculares podrían ser la base de muchos defectos de nacimiento que no están actualmente bien entendidos. Los dos genes reguladores estrechamente vinculados son activos en el revelado normal de mamíferos y regulan cómo RNAs produjo de los genes se ensambla para hacer las versiones finales de la proteína codificada, un proceso llamado el empalmar alternativo.

El estudio, publicado esta semana en eLife, se refiere a los genes Esrp1 y Esrp2, que se han convertido en el foco de mucha investigación estos últimos años, debido a sus papeles evidentes en el revelado y el cáncer.

“Sin obstrucción hay muchos papeles importantes de estos genes en el facial, piel y, el revelado del órgano, y nosotros apenas estamos comenzando solamente a catalogarlos,” dijo a Russ P. Carstens, Doctor en Medicina, profesor adjunto del remedio (Renal-Electrólito y división de la hipertensión) y genética.

Carstens y sus colegas eran el primer para determinar Esrp1 y Esrp2, en 2009, como interruptores moleculares para empalmar alternativo, en el cual la transcripción inicial del ARN de la clave de la DNA de un gen se corta y se pone detrás junta en diversas ordenaciones. La opción que empalma influencias la mayoría de los genes mamíferos, y habilita efectivo la producción de variantes distintas de la proteína (llamadas los isoforms) del mismo gen.

Se producen qué isoforms de la proteína depende del tipo de la célula y de otras condiciones económicas fisiológicas. Esrp1 y Esrp2 son activos específicamente en las células epiteliales, que forman la piel, las capas internas de la tripa y el pulmón, y otros tejidos en la carrocería. En esas células las proteínas Esrp1 y Esrp2 refuerzan los isoforms que empalman epitelial-específicos para los centenares de diversos genes, como Carstens y sus personas han mostrado en estudios desde 2009.

Cuál es más, los investigadores descubrieron hace dos años eso la supresión de las ayudas de la actividad de Esrp para habilitar un proceso llamado la transición epitelial-mesenquimal (EMT), en la cual las células epiteliales detectan propiedades permitiendo que destaquen y que se conviertan en nuevo tejido. EMT es crucial para el revelado embrionario normal, pero también opera en la herida que cura, y cuando está encendido anormalmente, puede habilitar la extensión de las células del tumor.

Éstos estudian temprano estaban en células laboratorio-cultivadas. En el estudio del eLife, Carstens y sus colegas dirigieron ratones sin Esrp1, Esrp2, o ambos. Encontraron que los ratones que faltaban activo nacida alonewere Esrp1 pero con las deformidades de la fisura del paladar y del labio leporino que evitaron el introducir. Todos murieron dentro de horas.

“Esto que encuentra muestra realmente que el empalmar epitelial-específico es importante para el revelado normal de la cara y del paladar--el labio leporino y el paladar están entre las condiciones congénitas mas comunes,” Carstens dijo.

Ratones que faltan solamente Esrp2, que es probable haberse desarrollado pues una copia duplicada de la reserva para revestir algunas funciones de Esrp1, aparecido normal, mientras Esrp1 estuviera presente.

Los ratones que faltaban ambos genes visualizaron anormalidades más pronunciadas. Sus embriones tenían defectos más profundos que fueron vistos en los ratones de Esrp1-null, incluyendo defectos craneofaciales y del forelimb, y la ausencia completa de pulmones y de casquillos del prensaestopas salivales--dos órganos compuestos en gran parte de células epiteliales.

En colaboración con Yi Xing del UCLA, las personas catalogaron y analizaban cómo las configuraciones de la expresión génica en células epiteliales difirieron entre los golpes de gracia de Esrp y encontraron centenares de cambios importantes.

El análisis sugirió, entre otras conclusión, que la falta de Esrp1 y de Esrp2 lleve a los defectos serios en el revelado de la piel. Porque los ratones que faltan ambos genes no estarían activos soportado, los científicos siguieron este guía haciendo los “ratones knockout condicionales,” en qué actividad Esrp1 y Esrp2 era normal temprano en el revelado fetal, pero por otra parte fueron cambiados lejos en células epiteliales de la piel.

Los ratones resultantes fallecieron dentro de un día de ser soportado. “Se deshidrataron y murieron básicamente porque su piel no podría guardar el agua y el líquido hacia adentro,” Carstens dijeron. Estas fallas, llamadas defectos epiteliales de la barrera, característica en los desordenes humanos, incluyendo en la piel, la tripa, y el pulmón. Carstens espera que más futuro estudie de Esrp1 y de Esrp2, y particularmente de las proteínas cuyos isoforms del empalme controlan, destaparán pistas útiles sobre cómo se presentan estos defectos y cómo puede ser que sean remediados.

Él también espera que los ratones de Esrp1-knockout demuestren ser un modelo nuevo valioso para estudiar el labio leporino. “Ha habido muchos modelos knockout del ratón de la fisura del paladar, pero muy pocos del labio leporino, que es real el defecto más común en seres humanos,” Carstens dijeron. Las personas ahora están trabajando en otros estudios condicionales del golpe de gracia y de la expresión génica de los papeles de Esrp1 y de Esrp2 en la cara, pulmones, tripa, riñón, y otros órganos.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine