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Il gene cancerogeno interrompe il ritmo interno, vie metaboliche in cellule tumorali

Myc è un gene cancerogeno responsabile dell'interruzione del ritmo interno di 24 ore normale e le vie metaboliche in cellule tumorali, hanno trovato un gruppo piombo dai ricercatori dalla scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania. Il collega postdottorale Brian Altman, il PhD e lo studente di laurea Annie Hsieh, il MD, entrambi dal laboratorio l'autore di Chi senior Van Dang, il MD, il PhD, il centro del Cancro di Direttore Abramson, proteine dell'orologio di organismo di studio si sono associati con le cellule tumorali.

I ricercatori hanno trovato che MYC può pregiudicare il ritmo circadiano ed il metabolismo promiscuo legando alle regioni del promotore in geni chiave per il mantenimento dei questi cicli quotidiani. il Co-primo Altman crea e Hsieh, Dang ed i colleghi riferiscono ai loro risultati questa settimana online nel metabolismo delle cellule prima dell'emissione della stampa.

“I nostri dati suggeriscono che da cancri guidati MYC abbiano alterato l'oscillazione circadiana dovuto il upregulation in altra proteina dell'orologio chiamata REV-ERBα e che questi cancri di Myc possono essere buoni candidati per chronotherapy,„ Altman ha detto. “Questo lavoro lega insieme lo studio sul metabolismo e sul cancro delle cellule chronotherapy - se le celle non devono “riposare, “possono ripiegare continuamente, senza le rotture affatto.„ Il Cancro chronotherapy è basato sul concetto che il momento giusto del trattamento durante il giorno potrebbe fare diminuire gli effetti secondari alle celle normali mentre uccideva le cellule tumorali.

La comprensione dei questi meccanismi di base dovrebbe piombo per migliorare le strategie di trattamento del cancro che diminuiscono gli effetti secondari ed aumentano l'efficacia„ Hsieh hanno detto.

Il gruppo ha trovato che MYC è una proteina a doppio servizio. Oltre al suo ruolo nelle vie metaboliche, MYC egualmente funziona direttamente sull'ammortizzare BMAL1 nel suo ruolo del tumore-soppressore via lo stimolo dell'attività aumentata di REV-ERBα. Essenzialmente MYC sopprime un soppressore -- BMAL1.

Nel documento corrente, conoscente quel MYC, un fattore di trascrizione che lega il genoma attraverso i siti che sono identici alle sedi del legame di BMAL1, il gruppo ha supposto che l'espressione aberrante di MYC perturbasse l'orologio diregolarizzando le componenti della rete circadiana in cellule tumorali.

Hanno trovato che l'espressione diregolarizzata di MYC interrompe l'orologio molecolare nelle linee cellulari direttamente inducendo REV-ERBα per inumidire l'espressione e l'oscillazione di BMAL1. Che cosa è più, le oscillazioni circadiane interrotte nelle cellule tumorali d'espressione potrebbero parzialmente essere salvate inibendo l'espressione di REV-ERBα.

Inoltre, il più alta espressione di REV-ERBα o BMAL1 l'espressione più bassa entrambi predice il risultato clinico difficile per i pazienti umani di neuroblastoma, come determinato pubblicamente - dai dati disponibili di sopravvivenza paziente dall'ospedale pediatrico di Filadelfia e dall'università di Colonia, la Germania. Ha confrontato l'espressione genica dai tumori di 740 pazienti (combinati da due studi) alla sopravvivenza paziente globale per arrivare a queste correlazioni. Inoltre, l'ri-espressione di BMAL1 nelle linee cellulari di neuroblastoma sopprime la loro capacità di ripiegare. MYC egualmente profondo altera le oscillazioni del metabolismo del glucosio e perturba il consumo di glutamina, entrambe le molecole metaboliche essenziali per le celle.

“Abbiamo pensato che i metaboliti di alcune cellule tumorali oscillassero ed alcuni non fanno, ma non lo avevamo provato,„ Altman abbiamo richiamato. Per rivolgere queste domande, Dang, Altman e Hsieh hanno collaborato con il collega di Penn, Aalim Weljie, il PhD, assistente universitario della ricerca di farmacologia, facendo uso di una linea cellulare del cancro di osteosarcoma per studiare l'interazione di MYC e di metabolismo in cellule tumorali. La via del glucosio in questa linea cellulare oscilla normalmente. Tuttavia, quando hanno aumentato MYC, le oscillazioni hanno sparito ed il glucosio è stato preso ad una tariffa molto grande.

“Questo piombo noi capire meglio come e perché le cellule tumorali dirottano efficientemente il macchinario dell'energetica delle cellule per potere continuare la replica rapida,„ Hsieh ha detto. Sapendo che le cellule tumorali hanno un profilo metabolico differente, il gruppo congettura che questo può informare quando trattare il cancro -- una volta normali le celle sono calme -- per fare diminuire tossicità, mentre aumentando efficacia contro la cellula tumorale sempre-sveglia.

“I nostri risultati dimostrano un collegamento insospettato fra le abilità cancerogene di alcune celle ed i ritmi circadiani e metabolici anormali, che congetturiamo per essere vantaggiosi per cancro,„ Dang hanno detto.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine