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O gene cancerígeno interrompe o ritmo interno, caminhos metabólicos nas células cancerosas

Myc é um gene cancerígeno responsável para interromper o ritmo interno de 24 horas normal e os caminhos metabólicos nas células cancerosas, encontraram uma equipe conduzida por pesquisadores da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia. O companheiro pos-doctoral Brian Altman, PhD, e estudante doutoral Annie Hsieh, DM, ambos do laboratório autor de Qui superior Van Dang, DM, PhD, centro do cancro do director Abramson, proteínas do pulso de disparo de corpo do estudo associou com as células cancerosas.

Os pesquisadores encontraram que MYC pode afectar o ritmo circadiano e o metabolismo promiscuously ligando às regiões do promotor nos genes chaves para manter estes ciclos diários. o Co-primeiro de Altman é o autor e Hsieh, Dang e os colegas relatam a seus resultados esta semana em linha no metabolismo da pilha antes da edição da cópia.

“Nossos dados sugerem que os cancros MYC-conduzidos alterem a oscilação circadiano devido ao upregulation em uma outra proteína do pulso de disparo chamada REV-ERBα, e que estes cancros de Myc podem ser bons candidatos para chronotherapy,” Altman disse. “Este trabalho amarra junto o estudo do metabolismo e do cancro da pilha chronotherapy - se as pilhas não têm que “descansar, “podem replicate todo o tempo, sem rupturas de todo.” O cancro chronotherapy é baseado no conceito que o momento adequado do tratamento durante o dia poderia diminuir efeitos secundários às pilhas normais ao matar células cancerosas.

Compreender estes mecanismos básicos deve conduzir para melhorar as estratégias do tratamento contra o cancro que reduzem efeitos secundários e aumentam a eficácia” Hsieh disseram.

A equipe encontrou que MYC é uma proteína do dobro-dever. Além do que seu papel em caminhos metabólicos, MYC igualmente trabalha directamente em umedecer BMAL1 em seu papel do tumor-supressor através de spurring a actividade aumentada do REV-ERBα. Essencialmente MYC suprime um supressor -- BMAL1.

No papel actual, conhecendo esse MYC, um factor que ligasse o genoma através dos locais que são idênticos aos locais obrigatórios de BMAL1, a equipe da transcrição sups que a expressão aberrante de MYC molesta o pulso de disparo desregularizando componentes da rede circadiano nas células cancerosas.

Encontraram que a expressão desregularizada de MYC interrompe o pulso de disparo molecular nas linha celular directamente induzindo o REV-ERBα para umedecer a expressão e a oscilação de BMAL1. O que é mais, as oscilações circadianos interrompidas nas células cancerosas MYC-expressando poderiam parcialmente ser salvadas inibindo a expressão do REV-ERBα.

Além, uma expressão mais alta do REV-ERBα ou uma mais baixa BMAL1 expressão ambos prevêem o resultado clínico deficiente para pacientes humanos do neuroblastoma, como determinado publicamente - por dados disponíveis da sobrevivência paciente do hospital de crianças de Philadelphfia e da universidade de água de Colônia, Alemanha. Compararam a expressão genética dos tumores de 740 pacientes (combinados de dois estudos) à sobrevivência paciente total para chegar nestas correlações. Além, a re-expressão de BMAL1 em linha celular do neuroblastoma suprime sua capacidade para replicate. MYC igualmente profunda altera as oscilações do metabolismo da glicose e molesta o consumo de glutamina, ambas as moléculas metabólicas essenciais para pilhas.

“Nós pensamos que os metabolitos de algumas células cancerosas oscilam e alguns não fazem, mas nós não o tínhamos testado,” Altman recordamos. Para endereçar estas perguntas, Dang, Altman, e Hsieh colaboraram com o colega de Penn, Aalim Weljie, PhD, professor adjunto da pesquisa da farmacologia, usando uma linha celular do cancro do osteosarcoma para estudar a interacção de MYC e de metabolismo nas células cancerosas. O caminho da glicose nesta linha celular oscila normalmente. Contudo, quando aumentaram MYC, as oscilações desapareceram e a glicose foi pegada em uma taxa muito grande.

“Isto conduziu-nos compreender melhor como e porque as células cancerosas sequestram eficientemente a maquinaria da energética da pilha para poder prosseguir a réplica rápida,” Hsieh disse. Sabendo que as células cancerosas têm um perfil metabólico diferente, as conjecturas da equipe que isto pode informar quando tratar o cancro -- quando normais as pilhas são quietas -- para diminuir a toxicidade, ao aumentar a eficácia contra a célula cancerosa sempre-acordada.

“Nossos resultados demonstram uma relação insuspeita entre as capacidades cancerígenas de algumas pilhas e os ritmos circadianos e metabólicos anormais, que nós conjectura a ser vantajosa para o cancro,” Dang disse.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine