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El gen cancerígeno rompe el ritmo interno, caminos metabólicos en células cancerosas

Myc es un gen cancerígeno responsable de romper el ritmo interno de 24 horas normal y los caminos metabólicos en células cancerosas, encontraron a personas llevadas por los investigadores de la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania. El becario postdoctoral Brian Altman, el doctorado, y el estudiante doctoral Annie Hsieh, Doctor en Medicina, ambos del laboratorio autor de Chi mayor Van Dang, Doctor en Medicina, doctorado, centro del cáncer de director Abramson, proteínas del reloj de carrocería del estudio se asociaron a las células cancerosas.

Los investigadores encontraron que MYC puede afectar a ritmo circadiano y a metabolismo promiscuo atando a las regiones del promotor en los genes dominantes para mantener éstos los ciclos diarios. el Co-primer de Altman es autor y Hsieh, Dang y los colegas denuncian a sus resultados esta semana en línea en metabolismo de la célula antes de la entrega de la huella.

“Nuestros datos sugieren que los cánceres MYC-impulsados hayan alterado la oscilación circadiana debido al upregulation en otra proteína del reloj llamada REV-ERBα, y que estos cánceres de Myc pueden ser buenos candidatos a chronotherapy,” Altman dijo. “Este trabajo une el estudio del metabolismo y del cáncer de la célula chronotherapy - si las células no tienen que “descansar, “pueden replegar todo el tiempo, sin interruptores en absoluto.” Basan al cáncer chronotherapy en el concepto que el momento adecuado de tratamiento durante el día podría disminuir efectos secundarios a las células normales mientras que mataba a las células cancerosas.

La comprensión de estos mecanismos básicos debe llevar para mejorar las estrategias del tratamiento contra el cáncer que reducen efectos secundarios y aumentan la eficacia” Hsieh dijeron.

Las personas encontraron que MYC es una proteína del doble función. Además de su papel en caminos metabólicos, MYC también trabaja directamente en amortiguar BMAL1 en su papel del tumor-supresor vía la estimulación de actividad creciente del REV-ERBα. Esencialmente MYC suprime un supresor -- BMAL1.

En el papel actual, conociendo ese MYC, un factor que ata el genoma a través de los sitios que son idénticos a los puntos de enlace de BMAL1, las personas de la transcripción presumió que la expresión aberrante de MYC perturba el reloj desregularizando componentes de la red circadiana en células cancerosas.

Encontraron que la expresión desregularizada de MYC rompe el reloj molecular en variedades de células directamente induciendo a REV-ERBα que humedezca la expresión y la oscilación de BMAL1. Cuál es más, las oscilaciones circadianas rotas en las células cancerosas de MYC-expresión podrían ser rescatadas parcialmente inhibiendo la expresión del REV-ERBα.

Además, una expresión más alta del REV-ERBα o BMAL1 una expresión más inferior ambos predice el resultado clínico pobre para los pacientes humanos del neuroblastoma, según lo determinado por público - datos disponibles de la supervivencia paciente del hospital de niños de Philadelphia y de la universidad de Colonia, Alemania. Ella comparó la expresión génica de los tumores de 740 pacientes (combinados a partir de dos estudios) a la supervivencia paciente total para llegar estas correlaciones. Además, la re-expresión de BMAL1 en variedades de células del neuroblastoma suprime su capacidad de replegar. MYC también profundo altera las oscilaciones del metabolismo de la glucosa y perturba el consumo de glutamina, ambas moléculas metabólicas esenciales para las células.

“Pensamos que oscilan los metabilitos de algunas células cancerosas y no lo hacen algunos, pero no lo habíamos probado,” Altman revocamos. Para dirigir estas preguntas, Dang, Altman, y Hsieh colaboraron con el colega de Penn, Aalim Weljie, doctorado, profesor adjunto de la investigación de la farmacología, usando una variedad de células del cáncer del osteosarcoma para estudiar la acción recíproca de MYC y del metabolismo en células cancerosas. El camino de la glucosa en esta variedad de células oscila normalmente. Sin embargo, cuando aumentaron MYC, las oscilaciones desaparecieron y la glucosa fue tomada a un régimen mucho grande.

“Esto nos llevó a entender mejor cómo y porqué las células cancerosas secuestran eficientemente la maquinaria de la energética de la célula para poder continuar la réplica rápida,” Hsieh dijo. Sabiendo que las células cancerosas tienen un diverso perfil metabólico, las personas conjeturan que ésta puede informar a cuando tratar el cáncer -- cuando son normales las células son reservadas -- para disminuir toxicidad, mientras que aumenta eficacia contra la célula cancerosa siempre-despierta.

“Nuestros resultados demuestran un eslabón insospechado entre las capacidades cancerígenas de algunas células y los ritmos circadianos y metabólicos anormales, que conjeturamos para ser ventajosos para el cáncer,” Dang dijeron.

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine