O mecanismo novo pode ajudar a explicar a virulência de 1918 gripes “espanholas”

Quando anuais as manifestações de matança da gripe aproximadamente 250.000 a 500.000 povos no mundo inteiro, as 1918 gripes “espanholas” contaminaram um terço da população de mundo e mataram 50 milhão a 100 milhões. Chade pequeno, o Ph.D., o professor adjunto na universidade de Alabama no departamento de Birmingham da bioquímica e a genética molecular, descobriram um mecanismo novo para uma 1918 proteínas do vírus da gripe que pode ajudar a explicar a virulência dessa pandemia raramente mortal.

Esta descoberta identifica uma interacção nova que tenha o potencial ser explorado como um alvo para o tratamento antiviroso de tensões virulentos da gripe.

In vitro as experiências Petit mostram que esta proteína 1918 particular da gripe liga directamente à proteína humana RIG-I - um disparador chave para a resposta imune humana contra a gripe. Uma pesquisa mais adicional testará se esse emperramento tem a importância biológica para ajudar o vírus da gripe a desabilitar RIG-I e aumentar a supressão da resposta imune.

A proteína 1918 que liga a RIG-I é uma parcela da proteína nonstructural 1 do vírus da gripe, ou NS1. NS1 é produzido ràpida como o vírus da gripe invade uma pilha de anfitrião, permitindo que a gripe contorne a resposta imune do anfitrião à infecção viral. A outra pesquisa mostrou que NS1 afecta as proteínas múltiplas do anfitrião, incluindo RIG-I, para ajudar o vírus da gripe a crescer e para o espalhar.

Seus de UAB colegas pequenos e são o primeiro para mostrar que NS1 tem uma interacção directa com RIG-I, o sensor principal da pilha para detectar a infecção do vírus da gripe. Além disso, a parcela do domínio obrigatório do RNA 1918 NS1 que liga a RIG-I não teve nenhuma função previamente conhecida.

“NS1 é quase como o canivete suíço das proteínas porque tem tão muitas funções,” Pequeno disse. Diz que NS1 parece interagir com as 20 a 30 proteínas do anfitrião. Comparado com outras proteínas da gripe, NS1 igualmente tem a plasticidade genética notável, significando que seu efeito na virulência pode variar entre tensões, pequeno diz.

Em contraste com os 1918 NS1, o laboratório Petit encontrou que o NS1 da tensão da gripe A Udorn 1972 é incapaz de ligar a RIG-I. Após ter determinado a estrutura da solução da parcela dos 1918 NS1 que liga RIG-I, o grupo de UAB podia identificar precisamente o local obrigatório de RIG-I para 1918 NS1.

A equipe igualmente mostrou como a estrutura dos 1918 NS1 difere da estrutura já conhecida do Udorn NS1, e mostraram que alterações do ácido aminado na proteína 1918 NS1 parecem esclarecer as capacidades e as formas obrigatórias diferentes das duas variações NS1. Assim o emperramento de NS1 a RIG-I parece ser tensão-dependente.

“Uma de funções principais de NS1 é combater o sistema imunitário, e sem NS1, a resposta imune do anfitrião remove rapidamente o vírus,” Pequeno disse. “Mas eu encontro que não há muitos dados que comparam NS1 da tensão à tensão no mesmo tipo do teste.”

Estes artigo da pesquisa, “base estrutural para uma interacção nova entre a proteína NS1 derivada do virus da gripe 1918 e RIG-I,” foram publicados recentemente em linha antes da cópia na estrutura do jornal, com o pequeno como o autor correspondente. Outros autores são Alexander Jureka e Alex Kleinpeter, departamento de UAB da bioquímica e biologia molecular, e Gabriel Cornilescu, Ph.D., e Claudia Cornilescu, Ph.D., facilidade nacional da ressonância magnética, universidade de Wisconsin-Madison.

Alguns detalhes da pesquisa
Os estudos da estrutura e do emperramento da solução foram feitos usando a espectroscopia NMR na facilidade central da ressonância magnética nuclear do Alto-Campo do Alabama de UAB, o departamento de química, a faculdade de UAB das artes e as ciências. Para facilitar a análise NMR, os domínios relevantes de proteínas de NS1 e de RIG-I foram clonados. Para o 1918 e as proteínas de Udorn NS1, estes eram independente o dobramento, RNA-ligando os domínios (NS1RBD), que são ambos os homodimers com uma dobra RNA-obrigatória seis-helicoidal. Para a proteína de RIG-I, este era o domínio CARD2, uma de duas activações do caspase e domínios do recrutamento em RIG-I.

O local obrigatório da novela RIG-I encontrado nos 1918 NS1RBD é oposto àquele da relação obrigatória do RNA, e não teve nenhuma função previamente conhecida. Duas pontes de sal potenciais que estam presente nos 1918 NS1RBD mas ausente no Udorn NS1RBD pareça alterar a estrutura de 1918 NS1RBD significativamente aumentando a distância intramolecular média entre duas das hélices da proteína, em comparação ao Udorn NS1RBD. Esta é uma explicação estrutural potencial para a natureza tensão-específica da interacção de 1918 NS1RBD com RIG-I.

A afinidade obrigatória entre os 1918 NS1RBD e o RIG-ICARD2 foi calculada pela electroforese dedesnaturalização do gel, e é consistente com outras interacções entre as proteínas virais e celulares que são sabidas para ser biològica relevantes. Um mutante de 1918 NS1RBD que mudaram um dos ácidos aminados envolvidos na ponte de sal putativo severamente inibiu a interacção entre os 1918 NS1RBD e RIG-ICARD2.

Source:

University of Alabama at Birmingham