El mecanismo nuevo puede ayudar a explicar la virulencia de 1918 gripes “españolas”

Mientras que son anuales los brotes de avión derribado de la gripe cerca de 250.000 a 500.000 personas por todo el mundo, las 1918 gripes “españolas” infectaron una mitad de la población de mundo y mataron a 50 millón a 100 millones. República eo Tchad pequeno, el Ph.D., el profesor adjunto en la universidad de Alabama en el departamento de Birmingham de la bioquímica y la genética molecular, ha descubierto un mecanismo nuevo para una 1918 proteínas del virus de la gripe que puede ayudar a explicar la virulencia de eso inusualmente muerto pandémico.

Este descubrimiento determina una nueva acción recíproca que tenga el potencial de ser explotado como objetivo para el tratamiento antivirus de deformaciones virulentas de la gripe.

Los experimentos ines vitro pequenos muestran que esta proteína determinada 1918 de la gripe ata directamente a la proteína humana RIG-I - un gatillo dominante para la inmunorespuesta humana contra gripe. La investigación adicional probará si ese atascamiento tiene importancia biológica para ayudar al virus de la gripe a incapacitar RIG-I y a aumentar la supresión de la inmunorespuesta.

La proteína 1918 que ata a RIG-I es una porción de la proteína nonstructural 1 del virus de la gripe, o NS1. NS1 se produce rápidamente como el virus de la gripe invade una célula huesped, permitiendo que la gripe evite la inmunorespuesta del ordenador principal a la infección viral. La otra investigación ha mostrado que NS1 afecta a las proteínas múltiples del ordenador principal, incluyendo RIG-I, para ayudar al virus de la gripe a crecer y para extenderse.

Los sus de UAB colegas pequenos y son los primeros para mostrar que NS1 tiene una acción recíproca directa con RIG-I, el sensor principal de la célula para descubrir la infección del virus de la gripe. Además, la porción del dominio obligatorio del ARN 1918 NS1 que ata a RIG-I no tenía ninguna función previamente sabida.

“NS1 es casi como la navaja multiuso suiza de proteínas porque tiene tan muchas funciones,” Petit dijo. Él dice que NS1 aparece obrar recíprocamente con 20 a 30 proteínas del ordenador principal. Comparado con otras proteínas de la gripe, NS1 también tiene plasticidad genética notable, significando que su efecto sobre virulencia puede variar entre deformaciones, pequeno dice.

En contraste con los 1918 NS1, el laboratorio pequeno ha encontrado que el NS1 de la deformación de la gripe A Udorn 1972 no puede atar a RIG-I. Después de determinar la estructura de la solución de la porción de los 1918 NS1 que ata RIG-I, el grupo de UAB podía determinar exacto el punto de enlace de RIG-I para 1918 NS1.

Las personas también mostraron cómo la estructura de los 1918 NS1 difiere de la estructura ya sabida del Udorn NS1, y mostraron qué cambios del aminoácido en la proteína 1918 NS1 aparecen explicar las diversas capacidades y formas obligatorias de las dos variantes NS1. Así el atascamiento de NS1 a RIG-I aparece ser deformación-relacionado.

“Una de funciones principales de NS1 es combate el sistema inmune, y sin NS1, la inmunorespuesta del ordenador principal saca rápidamente el virus,” Petit dijo. “Solamente encuentro que no hay muchos datos que comparan NS1 de la deformación a la deformación en la misma clase de prueba.”

Este artículo de la investigación, “base estructural para una acción recíproca nueva entre la proteína NS1 derivada del virus 1918 de gripe y RIG-I,” fueron publicados recientemente en línea delante de huella en la estructura del gorrón, con pequeno como autor correspondiente. Otros autores son Alexander Jureka y Alex Kleinpeter, departamento de UAB de la bioquímica y biología molecular, y Gabriel Cornilescu, Ph.D., y Claudia Cornilescu, Ph.D., instalación de resonancia magnética nacional, universidad de Wisconsin-Madison.

Algunos detalles de la investigación
Los estudios de la estructura y del atascamiento de la solución fueron hechos usando la espectroscopia del RMN en la instalación de resonancia magnética nuclear del Alto-Campo central de Alabama de UAB, el departamento de la química, la universidad de UAB de artes y ciencias. Para facilitar el análisis del RMN, los dominios relevantes de las proteínas de NS1 y de RIG-I fueron reproducidos. Para el 1918 y las proteínas de Udorn NS1, éstos eran independientemente el doblar, ARN-atando los dominios (NS1RBD), que son ambos homodimers con un doblez ARN-obligatorio seis-espiral. Para la proteína de RIG-I, éste era el dominio CARD2, uno de dos activaciones del caspase y dominios del reclutamiento en RIG-I.

El punto de enlace de la novela RIG-I encontrado en los 1918 NS1RBD está frente al del interfaz obligatorio del ARN, y no tenía ninguna función previamente sabida. Dos puentes de sal potenciales que están presentes en los 1918 NS1RBD pero ausente en el Udorn NS1RBD aparezca alterar la estructura de 1918 NS1RBD importante aumentando la distancia intramolecular media entre dos de las hélices de la proteína, con respecto al Udorn NS1RBD. Esto es una explicación estructural potencial para la naturaleza deformación-específica de la acción recíproca de 1918 NS1RBD con RIG-I.

La afinidad obligatoria entre los 1918 NS1RBD y el RIG-ICARD2 era estimada por electroforesis de no-desnaturalización del gel, y es constante con otras acciones recíprocas entre las proteínas virales y celulares que se saben para ser biológico relevantes. Un mutante de 1918 NS1RBD que cambiaron uno de los aminoácidos implicados en el puente de sal supuesto seriamente inhibió la acción recíproca entre los 1918 NS1RBD y RIG-ICARD2.

Source:

University of Alabama at Birmingham