Os avanços da descoberta no mecanismo molecular novo podem conduzir aos tratamentos de Parkinson

Mais de um milhão de povos nos Estados Unidos são afligidos com doença de Parkinson, uma desordem progressiva do cérebro que afecta o movimento e a coordenação. A causa é tipicamente desconhecida, e presentemente não há nenhuma cura para a doença.

Os cientistas descobriram que o sinal da indicação da doença de Parkinson é a acumulação do intraneuronal e o espalhamento progressivo dos grupos em determinadas áreas do cérebro, conhecidas como corpos de Lewy. Estas inclusões do corpo de Lewy são formadas principalmente com a acumulação de uma proteína, chamada alfa-synuclein. Devido a uma correlação entre a extensão de grupos do corpo de Lewy e a severidade dos sintomas clínicos do Parkinson, aceitou-se pela maior parte que estas inclusões aceleram o processo da doença. Conseqüentemente, identificar as moléculas e as circunstâncias que diminuem ou param a formação de inclusões tóxicas decontenção pode ser benéfica para pacientes da doença de Parkinson.

Uma equipa de investigação conduzida por Assia Shisheva, Ph.D., professor da fisiologia na Faculdade de Medicina da universidade estadual de Wayne, fez avanços da descoberta em um mecanismo molecular novo que pudesse fornecer meios “derreter” estes grupos patológicos.

Por quase 15 anos, o laboratório de Shisheva estudou as funções celulares de dois enzimas, PIKfyve e Sac3, e uma proteína acessória ArPIKfyve - as três proteínas descobertas originalmente por seu grupo desde 1999 até 2007 - e o papel que estas proteínas jogam em mecanismos da doença. Os trabalhos anteriores pela equipe de Shisheva revelaram que se a enzima Sac3 não é limitada e não é protegida por ArPIKfyve, são inclinados uma cessão rápida dentro da pilha. Além, encontraram que este complexo dobro da proteína ArPIKfyve-Sac3 é uma peça de um conjunto mais grande, triplo que incorpora a enzima de PIKfyve também. O complexo triplo controla a produção e o retorno de uma molécula rara do phospholipid que controla o tráfego das membranas para o sistema digestivo da pilha.

Permaneceu um mistério porque as mutações Sac3 são associadas com o neurodegeneration nos seres humanos, visto que as mutações humanas em PIKfyve são ligadas actualmente somente a uma doença relativamente benigna da córnea. Isto conduziu a equipe de Shisheva acreditar que o complexo ArPIKfyve-Sac3 dobro tem funções separadas no cérebro. O grupo de Shisheva procurou identificar as proteínas cérebro-específicas que interagem fisicamente somente com o complexo dobro ArPIKfyve-Sac3.

Em um papel recente, “o complexo da proteína da fosfatase neurodegeneration-relacionada Sac3 do phosphoinositide e ArPIKfyve ligam o Synphilin-1 Lewy-corpo-associado que impede sua agregação,” publicado em linha no jornal da química biológica, Shisheva e sua equipa de investigação caracterizou um sócio novo da interacção do complexo ArPIKfyve-Sac3 no cérebro. O jornal da química biológica é o mundo o maior e o jornal o mais mencionado baseado no algoritmo de PageRank.

“Nós descobrimos que o complexo ArPIKfyve-Sac3 liga Synphilin-1, uma proteína já implicada na patogénese da doença de Parkinson com sua interacção com alfa-synuclein,” disse Shisheva. “Como o alfa-synuclein, Synphilin-1 é prendido em armadilha igualmente nos depósitos anormais do corpo de Lewy. Nosso estudo revelou que o complexo ArPIKfyve-Sac3 é um inibidor eficaz da formação agregada por Synphilin-1.”

Além, a equipe de Shisheva encontrou que os níveis excessivos de Sac3 causam a auto-agregação da proteína e facilitam mais a aglutinação por Synphilin-1. Não surpreendentemente, os pesquisadores em Japão têm encontrado recentemente que Sac3 excessivo acumula em corpos de Lewy. Conseqüentemente, o complexo ArPIKfyve-Sac3 pode precipitar a manifestação da doença de Parkinson em duas maneiras: quando for demasiado baixo e quando Sac3 for desproporcional alto. Estas observações levantam a possibilidade que aumentar os níveis do complexo ArPIKfyve-Sac3 pode ter um efeito benéfico na doença de Parkinson.

De acordo com Shisheva, o complexo ArPIKfyve-Sac3 podia deslocar a distribuição Synphilin-1 de um formulário de agregados múltiplos para o formulário solúvel. As tentativas do futuro de obstruir a formação agregada ou de dividir agregados formados de Synphilin-1 e, possivelmente, do alfa-synuclein, com base no complexo ArPIKfyve-Sac3 podem provar benéfico como uma aproximação terapêutica em reduzir o neurodegeneration na doença de Parkinson. O estudo actual fornece introspecções novas nos mecanismos do neurodegeneration e indícios importantes sobre meios moleculars novos reduzindo agregados citoplasmáticas nas doenças de Parkinson.

Source:

Wayne State University